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1、2023子痫前期的研究进展2023年5月22日是第七个世界子痫前期日，由子痫前期基金会等多个国际组织发起，旨在向大众宣传子痫前期及其严重并发症和其他妊娠期高血压疾病防治的节日。子痫前期是临床常见的妊娠期特有疾病，是妊娠期高血压疾病中最主要的一种，表现为妊娠20周后出现高血压、蛋白尿，可引发孕产妇重要脏器损害（脑卒中、肝肾功能损伤、心力衰竭等），以及胎盘早剥、胎儿生长受限、早产等，导致每年约76,000孕产妇、500,000围产儿死亡，严重威胁孕产妇和围产儿生命安全。此全球范围内子痫前期占所有妊娠的2-4%o疾病特点为进行性发展、难以预测、发病严重。每年造成大约4.6万孕产妇死亡和大约50万胎儿
2、或新生儿死亡。尤其在中低收入国家负担更重。临床主要关注未足月子痫前期，约占所有子痫前期的1/3,未足月子痫前期给母胎健康带来更大的风险，然而足月发病占比更大，也需要更多关注。产前管理大部分致力于高血压筛查尤其是子痫前期。产前需关注孕妇的高危因素、既往病史（基础性疾病包括：慢高、肾病、糖尿病及风湿免疫性疾病、既往不良孕产史体格检查、实验室检查及超声多普勒检查。发病机制涉及子宫胎盘错配、合体滋养细胞因子以及血管生成因子失衡，这些因素导致母体系统性内皮功能紊乱，发病进程类似于败血症。多数子痫前期在足月发病,T殳较轻、病程短暂,分娩后缓解。然而5-20%的患者，特别是未足月子痫前期，较为严重的威胁母胎
3、生命健康。系统性内皮损伤导致全身水肿曾经被认为诊断标准之一，心血管表现主要因为外周阻力增加导致高血压，血管内容量同时也出现下降，心输出量一般正常，除非子痫前期并发围产期心肌病。肺血管内皮激活、嗜中性粒细胞激活以及血浆渗透压下降增加肺水肿和急性呼吸窘迫综合征风险。严重高血压特别是收缩期高血压增加出血性中风风险。高血压及内皮激活导致可逆性后脑部缺血性脑病（表现为头痛、视觉盲点和光闪）以及子痫。脑水肿是子痫的因还是果目前尚不清楚。肾脏损伤最常见表现为尿蛋白，病理特征为肾小球内皮增生和足细胞完整性丢失。严重时表现为肾病性尿蛋白、急性肾小管坏死及急性肾衰。肝脏损伤特征是门周炎症、肝细胞损伤（右上腹或上腹
4、部疼痛、转氨酶升高肝包膜下血肿等，罕见情况下肝衰或肝脏破裂。黄疸及低血糖罕见，这与急性脂肪肝相区别。血液系统表现包括相对血液浓缩（除溶血外中性粒较高、微血管栓塞和溶血（LDH升高1血小板消耗，尤其在胎盘早剥或DIC时更有明显。早剥可能由于母体子宫胎盘血管缺血再灌注导致。胎儿表现不一致。包括FGR（由于胎盘形成不充分，一般为早发型子痫前期）和巨大儿（因子宫胎盘错配，通常为晚发型子痫前期无论是早发还是晚发均增加围产期风险。预测目前常用的两种方法预测、识别风险人群并可从预防干预措施中获益。一种是传统的临床风险因素评估，另一种为通过整合临床、超声和子宫胎盘灌注及功能的实验室评估这一多变量模型预测。每种
5、方法通常适用于早期妊娠识别高危人群并给予阿司匹林预防，但晚期评估也能促进加强监测确定分娩时机使患者受益。传统筛查被大多数临床指南所推荐。通过早孕期识别高危因素进行预防和处理。虽然方法简单易行，但检出率（敏感度）低，能检出40%的未足月子痫前期和35%的足月子痫前期。阳性检出率为10%。通过在11-13周、35-36周分别预测未足月、足月子痫前期，多变量模型有更高的检出率，胎儿医学基金会（FMF）推荐的风险竞争模型已被大量证据所支持，纳入的变量在其他预测模型中也得到广泛体现，包括：种族背景、体重指数、血压、子宫动脉搏动指数超声多普勒评估以及血管生成相关标志物。FMF风险竞争模型基于生存时间模型，
6、该模型整合了从母体特征得出的子痫前期分娩时胎龄的先验分布和生物标志物的相似性函数，以估计每位孕妇在特定孕龄（如，在37周）分娩子痫前期的发病风险。经过国际验证的FMF模型主要基于母体风险因素和生物标志物（如：血压、子宫动脉搏动指数、PGF）在11-13周能识别出90%的早发型子痫前期34周取75%的未足月子痫前期37周）阳性筛查率为10%o即使在具备条件的医疗机构也不常规检测子宫动脉搏动指数和PGFo然而也可采用两步法筛查策略，在基于母体风险因素基础上采用第二阶段筛查（超声多普勒和生物因子）也能筛查出70%的未足月子痫前期，总体检出率相似，且费用降低。但两步法对黑人及南亚人未足月子痫前期检出率
7、过高（95%如果两步法筛查的第一步包括子宫动脉多普勒超声或PGF检测，那么在第二步中，再进行PGF检测或子宫动脉搏动指数评估可将检出率降低为30-40%o对于在11-13周筛查为未足月子痫前期的低危孕妇在中孕期19-24周）再次筛查可筛查出几乎所有的32周的子痫前期；在32周再筛可识别出90%在32-35周发生的子痫前期；然而只有在35-36周才有预测足月子痫前期的可能,sFlt-1是一个独立的预测指标,在该孕周阶段能识别75-85%的足月子痫前期，阳性检出率分别为10-20%。预防子痫前期的预防是临床管理的重点。一旦出现子痫前期只有胎盘娩出疾病才得以缓解。预防治疗基于其发病机制，纠正血管生成
8、失衡、内皮激活、氧化应激、炎症、血管收缩等。证据支持采用锻炼、阿司匹林、钙剂和引产来作为预防策略。锻炼对15项纳入3322名孕妇的随机对照试验系统回顾表明，锻炼能降低子痫前期的发病风险(OR:0.59,95%CI:0.37-0.90),且没有不良胎儿效应。建议孕妇每周至少14Omin的中等体能运动。阿司匹林在对60项共36716名子痫前期高风险孕妇(主要基于临床风险因素)使用阿司匹林预防(50-162mg,一般75mgd)荟萃分析后显示,可降低子痫前期发生风险且有剂量依赖效应(RR:0.82,95%C10.77-0.88),除降低严重母体并发症外还能降低早产、SGAx胎儿/新生儿死亡风险。在A
9、SPRE试验中(基于早孕期多变量风险预测及阿司匹林预防试验)，对早孕期筛查出的高风险孕妇采用阿司匹林(150mgd)或安慰剂对照直到36周,结果显示阿司匹林组未足月子痫前期的发病风险下降超过60%(OR:0.38,95%Q:0.20-0.74),但未能明显降低足月发病风险(OR:0.95,CI:0.57-1.57);这一方案在加拿大及以色列获得成本-效益证实。随后的16项临床试验荟萃分析显示阿司匹林在预防未足月子痫前期方面是有价值的(RR:0.62z95%CI:0.45-0.87),但不能预防足月发病(RR:0.92,95%CI:0.70-1.21),起始治疗应在16周前剂量至少100mgd预
10、防作用的差异可能与主要发病机制不同有关，也受到一些病例早产的影响。阿司匹林的剂型存在地域差别，75mg可与81mg互换，遵循大体上的一般推荐剂量即可。进一步研究需要澄清慢高患者为何不能从阿司匹林预防中获益。阿司匹林预防可能会带来产前、产后出血风险小幅度增加，新生儿出血罕见。众多试验荟萃分析显示，这种小幅度风险升高可通过在36周时中断阿司匹林得以避免，且风险远小于获益。这一风险提示不能用阿司匹林普遍预防取代风险筛查。钙剂对30项共20445名妇女荟萃分析显示，妊娠期钙剂补充能降低足月或未足月子痫前期风险(RR:0.49,95%CI:0.39-0.61),这一预防效应与起始使用时间(20周前、后)
11、、联合与不联合维生素D、剂量高低(1gd或500mgd)无关。其他预防措施一项对6106名低危、初产孕妇临床试验显示，在390-394周引产与期待管理相比可降低妊娠期高血压和子痫前期风险。普伐他汀近来受到普遍关注。在对1120名通过35-36周多变量筛查中识别为足月子痫前期高危孕妇，每日给予20mg普伐他汀，结果显示既不能降低子痫前期的发生率也不能降低血管生成指标。一系列早孕期预防试验正在进行中。在对2464名高危孕妇补充叶酸（4mgd）的临床试验显示,叶酸不能降低子痫前期风险；低分子肝素的效应不清楚，在明确其安全性和有效性之前仅限于研究目的使用。其他候选预防药物（如二甲双服）正在评估中。高危
12、孕妇的随访对于基于多变量预测和具有临床风险因素的高危妇女，目前没有标准的随访管理方案，也无法评估是否能降低母胎风险。鼓励孕妇自我监测可能为子痫前期的症状（如头痛、胎动减少血压自我监测，但这些措施是否有效尚不清楚。较为实用的方法就是适当增加产检次数、母体蛋白尿监测、每月实验室检查（血小板、Cr、肝酶及血管生成指标）及晚孕期胎儿评估（超声监测胎儿生长或脐动脉、大脑中动脉Pll诊断诊断的目的是识别处于不良结局风险的妇女以及确定最佳管理方案。传统的诊断依据是在20周后出现新发高血压和蛋白尿。越来越多的国际共识认为诊断依据应更为广泛，目的包括其他相关的母体终末器官受累和子宫胎盘功能紊乱。2021年国际妊
13、娠期高血压协会（ISSHP）将血管生成失衡纳入诊断依据之一。使用血管生成标志物的局限在于其可用性和截止值不同，特别是那些没有根据产妇特征或胎龄进行调整的检测方法。对于慢高妇女，并发子痫前期的诊断应该基于非高血压的表现，而不仅仅基于高血压的恶化。根据发病孕周，子痫前期又分为早发型（34周）和晚发型（34周）,前者更容易出现终末脏器受累、胎儿发育受限、心输出量下降以及外周阻力增加。晚发型子痫前期占至少70%,出生体重通常正常甚至增加、心输出量可能增加、外周阻力不均一（升高或降低管理管理地点对于无严重高血压或严重母胎危害的子痫前期可考虑门诊管理，但孕妇必须理解疾病进展的征兆，有能力监测血压，与产检团
14、队保持通讯联系，发病时能在30min内赶到医院。监测对子痫前期，不良母体结局（14项母体核心不良结局的Delphi共识）可通过fullP正RS模型来预测。至少每周评估两次。可通过在线计算器评估（https:/pre-empt.obgyn.ubc.cahome-pagepast-projectsfullpiers/对可疑子痫前期患者的前瞻性研究显示，通过检测PGF或sFlt-1/PGF比值在确定未来1-4周分娩有价值。然而在fullPIERS模型基础上加用血管生成因子并不能改善对不良母体结局的预测价值。胎儿监测策略包括对于胎儿生长和超声多普勒评估通常在子痫前期管理中采用，但尚缺乏高质量证据支持。
15、分娩时机分娩后子痫前期通常得以缓解，但产后母体终末器官受累也可能会加重。特别是在产后3天内。尽管早期计划分娩能减少母体风险，但因为早期足月产/早产也会增加新生儿风险。如在较小孕周（24周）或任何孕周，母胎风险很高，均应考虑分娩。在足月时（37周），即使无明显并发症，为减少母体风险也要考虑终止妊娠，在该孕周后新生儿风险较小。如具备条件也可对子痫前期患者期待管理（严密观察、密切监测分娩指征）也可以考虑对可存活儿延长至366周。6项研究共748名患者的荟萃分析显示期待管理至336周，可降低新生儿发病;2项研究共1604名荟萃分析显示，从340周期待管理到366周，母体发病增加但新生儿风险下降。产前激
16、素促肺成熟更能降彳氐早产相关的新生儿风险。药物治疗目前对于已确诊的子痫前期没有缓解病情的药物疗法。潜在干预的随机对照试验几乎完全聚焦于早发型子痫前期和延长孕周，许多试验正在进行中。在涉及发病机制的靶向通路方面,一项对180名妇女使用二甲双服3gd）结果显示有价值。其他方法还包括血滤去除血管生成因子（如sFlt-1X单克隆抗体（抗肿瘤坏死因子减补体）以及sFlt-1和血管紧张素原靶向沉默等。抗高血压药物严重高血压导致母体及新生儿围产期不良结局。抗高血压药物，大多数指南推荐口服硝苯地平、胃肠外拉贝洛尔或脱苯哒嗪。对32项共3236名患者的荟萃分析显示，在获得目标血压方面，胃肠外拉贝洛尔与月井苯哒嗪和口服硝苯地平效果相似。口服拉贝洛尔与口服硝苯地平效果相当。入住NICU的低体重儿更少（10%vs
