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1、2023肿瘤治疗新靶点：肠道菌群越来越多的证据表明，肠道菌群可调节肿瘤治疗的疗效和毒性，尤其是免疫治疗及其相关不良反应。使用抗生素治疗的患者对免疫治疗的不良反应支持了微生物菌群的这一影响。然而，对这些影响相关的微生物种类及潜在机制依然没有定论。2022年10月，来自美国国立卫生研究院国家肿瘤研究所的GiorgioTrinchieri教授团队在NatureReviewsCancer上发表了题为Targetingthegutmicrobiotaforcancertherapy的综述，回顾了近年来肠道菌群在肿瘤免疫治疗中的研究进展，讨论了基于微生物菌群的肿瘤治疗的新兴策略，并展望了未来靶向肠道菌群辅
2、助肿瘤免疫治疗和联合治疗的发展方向。现介绍如下：TargetingthegutmicrobiotaForcancertherapyMiriamR-Fernandes,PoonamAggarwal.RaqudC.F.Costa,AiidQM.CoIeQandCioryioIirinchiehQ背景共生微生物组成了人体微生物菌群，调节人体先天和后天免疫系统。微生物种类之间的相互作用也塑造了肿瘤病理环境，作用于DNA稳定性、微环境组成、促进肿瘤，以及激活或避免肿瘤免疫。上皮屏障表面的微生物菌群、肿瘤相关微生物菌群和非常丰富的肠道微生物菌群不仅影响肿瘤进展，而且调节机体对肿瘤化疗、放疗和免疫治疗的反应
3、。近年来，化疗、放疗和靶向疗法联合免疫治疗的应用迅速兴起，因此了解微生物菌群调节这些不同疗法的具体机制非常重要。临床证据表明，粪菌移植(FMT)和饮食干预有望成为靶向肠道微生物菌群的策略，从而提高免疫治疗的成功率。止匕外，有临床试验正在评估单个细菌类群或小型菌群的治疗效果。本文回顾了近年来肠道菌群在肿瘤免疫治疗中的研究进展，并展望了未来利用肠道菌群辅助肿瘤免疫治疗和联合治疗的发展方向。图1.肠道菌群调节癌症治疗微生物菌群与最近的综述表明，某些情况下，肠道菌群中的肿瘤相关菌群会影响化疗的药代动力学、疗效和毒性。肠道菌群可通过以下方式调节化疗效果：提供有利于药物对肿瘤细胞毒性作用的肿瘤微环境，并在
4、药物诱导的免疫原性细胞死亡后维持抗肿瘤适应性免疫。钳基化合物奥沙利粕和顺粕在无菌或抗生素治疗的小鼠中抗肿瘤效果降低。在微生物菌群缺失的小鼠中，这些药物仍然可以在肿瘤中形成粕-DNA复合物，但未观察到DNA损伤。肠道菌群通过NADPH氧化酶2(NOX2)刺激肿瘤中的髓样细胞产生活性氧(ROS),这是粕治疗诱导的DNA损伤所必需的。同样，作为化疗药物和免疫抑制剂的烷基化剂环磷酰胺(CTX)的疗效也取决于肠道菌群。CTX减少了小肠中厚壁菌门和螺旋体门的细菌种类，同时增加了其他细菌类群的丰度，其中一些细菌转移到肠系膜淋巴结。除肠道菌群外，肿瘤内细菌还促进肿瘤生长并干扰化疗疗效，这提示肿瘤微生物菌群可能
5、是肿瘤治疗的靶点。微生物菌群与放疗不同的肿瘤类型对辐射的毒性和敏感性的异质反应阻碍了电离辐射治疗(RTX)的安全性和有效性。肠道菌群的细菌和真菌成分可能导致患者间的异质性。在实验动物中，万古霉素通过消耗产生肠道细菌的短链脂肪酸(SCFA),提高RTX的有效性，并增强树突状细胞(DC)抗原呈递和肿瘤免疫。给万古霉素治疗过的小鼠注射SCFA丁酸酯，通过抑制DC功能，包括其产生白细胞介素-12(IL-12)的能力，部分消除了这种作用。使用广谱抗生素治疗肠道菌群的减少会导致肠道中酵母菌类真菌的扩大，从而通过B葡聚糖受体Dectin1的信号抑制肿瘤免疫，降低RTX效率。抗真菌治疗提高了RTX的效率，在未
6、治疗的小鼠和对RTX反应不佳的抗生素治疗小鼠中，效果更为显著。在乳腺癌患者的瘤内髓样细胞中Dectin1的表达与生存率呈负相关,提示真菌免疫抑制作用可能的临床相关性。多项研究提示，不同SCFAS可能对肿瘤免疫和治疗毒性产生复杂影响，包括部分由ANGPTL4xIL-18和IL-22介导的黏膜保护作用，以及部分由调节性T(Treg)细胞诱导和DC功能抑制介导的免疫调节作用。微生物菌群与免疫疗法微生物菌群维持对病原体的抵抗力和疾病耐受性，从而防止对无害抗原的过度炎症反应.饮食、生活方式、抗生素和其他药物的使用可能会改变这种保持健康的生态平衡。与抗原特异性抗急性感染不同，肿瘤通过劫持疾病耐受机制来抑制
7、肿瘤免疫。因此，肠道菌群的改变可能影响患者对免疫治疗的应答和免疫相关不良事件(irAEs)的程度。过继性T细胞转移微生物菌群在免疫治疗中的作用的早期证据来自于在使用广谱抗生素环丙沙星治疗的小鼠中观察到过继T细胞疗法(ACT)的抗癌效果降低。在该实验模型中，小鼠接受了TBI1这是接受ACT38治疗的患者预处理方案的标准组成部分。通过诱导肠道菌群的黏膜跨定位，TBI通过细菌脂多糖(LPS)激活toll样受体4(TLR4)增强了小鼠转移T细胞的增殖和抗肿瘤活性。Toll样受体激动剂TLR9激动剂CpG寡脱氧核苜酸(CPG-ODN)的肿瘤内治疗依赖于TNF和IL-12的分泌，在小鼠中介导强烈的抗肿瘤作
8、用，诱导出血性坏死，并使肿瘤浸润的巨噬细胞和树突状细胞从抗炎状态变为促炎状态。在无菌或抗生素治疗的小鼠中，肿瘤对CpG-ODN没有有效反应。免疫检查点阻断除了错配修复缺陷型直肠癌（最近有报道称其对ICB48持续有应答）之外，只有2040%的患者对ICB有应答，这支持了识别反应性生物标志物和开发克服耐药性的治疗方法的需要。肠道菌群已成为ICB应答的肿瘤外源性预测生物标志物。抗生素治疗或无菌小鼠对抗CTLA4治疗反应较差。在肿瘤患者中，粪便菌群的组成和抗PD1反应之间的联系已经得到充分证实。然而，由于研究的患者数量较少，对于所有的ICB治疗，特别是抗CTLA4反应,还没有完全确定最有益菌群的精确组
9、成。此外，与抗PD1和/或抗PDLlICB反应相关的细菌可能不同于与抗CTLA4或其联合治疗应答相关的细菌，反映了针对这两种免疫检查点通路的治疗的不同作用机制。图2.肠道菌群对抗pd1免疫检杳点阻断反应的调节免疫治疗应答的荟萃分析关于菌群与临床症状之间的关联的几项荟萃分析表明，与生活方式、饮食、种族、社会经济地位和其他已知协变量相比，不同队列的菌群异质性对菌群组成的总体变异性贡献更大。一项对黑色素瘤患者进行抗PDl治疗的研究报告较高的肠道菌群多样性与良好的应答相关。然而，这一发现并未在更大的样本组或几项荟萃分析中得到证实。因此，高多样性不能预测对免疫治疗的应答。肠道菌群调节肿瘤免疫治疗的机制患
10、者对ICB治疗的反应与某些细菌的丰度呈正或负相关，在不同的队列和ICB类型中发现了不同的种类。在大多数研究中，这种关联可能提示但不能证明因果关系。用特定的细菌物种定植实验动物有助于建立直接影响和评估相关机制。了解菌群调节ICB反应性的机制对于在患者中更合理地规划针对菌群的治疗目标或直接针对介导菌群效应的分子途径至关重要。改变肠道菌群针对肠道菌群来提高肿瘤治疗效果并降低毒性存在重大障碍，这与不完全了解哪些菌种或菌株直接影响治疗反应以及如何在生态稳定的配置中修改肠道菌群组成有关。抗生素、FML特定分类和饮食管理是肿瘤治疗中针对肠道菌群的可能临床方法。抗生素虽然广谱抗生素可能导致真菌过度生长，从而降
11、低放疗效率，但万古霉素可通过减少产生SCFA的细菌来提高小鼠的放疗效果一项正在进行中的临床试验(NCTO3546829),测试万古霉素是否增加了接受立体定向体辐射治疗的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的抗肿瘤免疫力。万古霉素还通过增强肝脏中自然杀伤T(NKT)细胞的迁移和IFNY的产生，抑制小鼠原发性和转移性肝癌的生长。万古霉素可消耗革兰阳性菌，尤其是SCindens梭菌会将初级胆汁酸(BAS)转化为次级胆汁酸。菌群来源的BAs影响炎症、免疫和癌变的许多方面。去势抵抗性前列腺癌与肠道菌群组成的改变有关，这种改变有利于肿瘤生长。在小鼠中，使用含有万古霉素的抗生素混合物来消耗小鼠中产生雄激素的细菌，
12、特别是减少梭菌属等厚壁菌门细菌种群，可以提高雄激素剥夺治疗(ADT)的功效。因此,如果抗生素与ADT一起使用，则应选择具有选择性消耗雄激素产生细菌而不是免疫刺激物种的性质。通常情况下，在ICB期间或之前使用抗生素对临床反应是有害的，最可能是因为它们改变了肠道生态系统和有利和不利细菌物种或其他微生物之间的平衡。使用抗生素来针对菌群可能会提供益处，但通常受到大多数抗生素的广泛反应性和可能诱导抗生素耐药性的挑战。粪便微生物菌群移植(FMT)FMT可以解决80-90%的耐抗生素梭菌感染，并正在测试其他机会性感染和炎症性肠病。人类粪便作为一种实验药物一直受到严格监管，因为它存在传播病原体或抗生素耐药菌的
13、固有风险。尽管如此，通过使用健康供体或自体粪便进行FMT后，通过重组失调的菌群来改善异体造血干细胞移植的临床结果的可能性引起了人们的极大兴趣。与使用患者术前的微生物菌群落相比，供体可以提供更健康和更多样化的微生物菌群落，供体FMT已被证明是安全的，并且能够重建受体微生物菌群的多样性。然而，将病原体或抗生素耐药菌转移给免疫抑制的受体的风险使得储存自体患者微生物菌群落成为合理选择。总体而言，接受自体FMT的患者白细胞系谱数量更高,表明FMT具有优势。FMT在肿瘤免疫治疗中的未来发展需要集中评估患者和微生物菌群落转移的最佳方案，以及确定最有可能从FMT中受益的患者和合适的供体。益生菌和细菌联合体最早
14、的免疫疗法形式是使用微生物作为抗肿瘤药物。在19世纪末，纽约外科医生WilliamColey用科利毒素治疗软组织肉瘤患者,这是链球菌和革兰氏阴性的紫色芽泡杆菌（现在命名为马尔凯森西亚菌）的组合，表明局部感染可能诱导全身性抗肿瘤免疫反应。随后，由于其促炎性特性或能够到达和定植于缺氧肿瘤微环境并介导抗肿瘤效应的能力，多种细菌已被用作抗癌药物。在某些情况下，这些细菌被基因改造以提高其抗肿瘤活性或作为携带肿瘤毒素载荷的载体饮食和益生菌饮食的改变会迅速改变肠道菌群的组成以及细菌代谢产物，从而产生不同的代谢和免疫学结果。不同的饮食策略对肿瘤治疗有一定的辅助作用。包括卡路里限制、间歇性禁食、模拟禁食的饮食、
15、高纤维饮食、生酮饮食和发酵食品，都已经在小鼠或患者中被提出或测试，以改善肿瘤治疗，并且至少在某些情况下已经显示通过改变肠道菌群的组成来影响免疫力。在肿瘤患者中，模拟禁食饮食已被证明可以降低毒性并改善化疗反应，但没有直接证据表明这种效果是通过影响微生物菌群来改善治疗效果的。益生元的摄入也会影响肿瘤治疗效果。通过影响肠道菌群的组成，重塑肿瘤免疫微环境，并通过直接结合共生菌来促进抗肿瘤反应，可能有助于扩大这种细菌和其他有益细菌促进抗PD1治疗反应。结论和展望许多支持微生物菌群在肿瘤治疗中作用的证据都是通过小鼠模型获得的，特别是用人类微生物菌群重建的特定无病原体、无细菌和无免疫小鼠。事实上，在早期的报
16、道中，微生物菌群在抗PD1治疗的临床反应中所起作用的最有力证据并不是由相关研究提供的，而是由患者微生物菌群在小鼠转移后支持或不支持ICB疗效的能力提供的。此外，微生物菌群调节ICB反应的大多数机制已经在小鼠中进行了研究。然而，将小鼠实验的结果进行临床转化时应该谨慎。首先，小鼠的微生物菌群与人类的不相同，在两个物种上的定植也不同。第二，小鼠的先天免疫系统和适应性免疫系统都与人类不同。第三，饮食和环境暴露也有很大的不同。特别是实验室小鼠的微生物菌群与野生小鼠的微生物菌群有很大的不同，研究表明，用野生小鼠的微生物菌群重组的非生物小鼠比实验室小鼠更能预测人类的临床反应。最新进展显示，靶向肠道菌群治疗可改善肿瘤治疗，降低患者死亡率和提高生活质量。临床试验发现，对抗PD1治疗有反应患者的FMT可能克服对ICB治疗的原发性耐药和获得性耐药，表明靶向菌群可增强抗肿瘤治疗反应。然而，这些临床治疗研究进展中存在许多障碍和局限性。关于菌群生态系
