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1、2023艾滋病抗病毒治疗进展一、我国艾滋病抗病毒治疗现状01、全球抗病毒治疗与低病毒血症发生率2020年全球约有68万人死于艾滋病，每年约有150万新发艾滋病病毒感染者。在艾滋病防控中，抗病毒治疗是最重要的手段。当病毒载量持续低于200拷贝/毫升时,病毒处于抑制状态，这称为持续检测不出二不具有传染性(UndetectableequalsUntransmittable,U二IT),此时艾滋病病毒不会通过性接触方式传播。目前，2870万人接受抗逆转录病毒治疗(anti-retroviraltherapy,ART),ART治疗虽然可抑制病毒复制，但无法治愈艾滋病，并且约10%-30%的患者在治疗后会
2、出现病毒学反弹。02、艾滋病抗病毒治疗覆盖情况下图展示了2016年以来我国艾滋病抗病毒治疗情况(包括新增治疗人数、正在治疗人数和治疗比例)。可以看到,我国艾滋病的治疗比例从2016年的74.4%升至2022年的92.8%o我国艾滋病抗赢褐疗覆盖情况03.艾滋病抗病毒治疗的病毒抑制情况若病毒载量低于1000拷贝/ml定义为治疗成功，那么治疗成功率为97%o若病毒载量低于50拷贝/ml定义为治疗成功，那么治疗成功率为92%o但有两点需要注意：（1）目前仍有约10%的艾滋病患者未做病毒载量检测，无法得到这部分人群治疗成功率的数据；（2）目前仍有5%的人群处于低病毒血症状态（50-1000拷贝/ml）
3、o低病毒血症危害较大。027:325/47 0000000000 9876543211(*91 92,993.594.295.396.196.497.088.489.490.5我国艾滋病抗病毒治疗的病毒抑制情况VL1000tJ4ml一“VLv50也,lml2015201620172018201920202021202204、目前艾滋病抗病毒治疗存在的挑战挑战1：低病毒血症（LLV）高发生率和缺乏耐药检测技术非核苗类逆转录酶抑制剂（NNRTI）联合蛋白酶抑制剂（PI）的注册研究显示这两者联合实现病毒学抑制的比例低于85%,且低病毒血症发生率较高。另一项来自中国的回顾性研究对2002年至2018年
4、接受一线ART治疗的2155例HIV感染者中位随访3.4年,发现835例（38.7%的患者为低病毒血症病毒载量在50-1000拷贝/ml之间）oLLV的病毒水平越高，治疗失败以及耐药风险越高。地坛医院对8098例患者进行分析表明病毒学失败发生率随着LLV的病毒水平增加而增加。LLV耐药检测技术成为早期发现耐药的障碍。如何在LLV中，检测病毒耐药是我们目前面临一个非常大的挑战，地坛医院在这方面也做了一些工作。使用两种新的方法检测LLV发生耐药的情况，一是病毒浓缩液方法（原理为物理沉淀法，通过简单的离心与重悬步骤，可使病毒浓缩近50-100倍），另一个是超速离心法（原理为物理沉淀法，在极高速度下离
5、心实验样品，使得病毒颗粒沉积在管底，浓缩效率可达近百倍）。两种病毒富集方法总体成功率的比较发现，超速离心法在PRRT区的扩增成功率为98.8%,在IN区的扩增成功率为75%;病毒浓缩液在PRRT区的扩增成功率为90%,在IN区的扩增成功率为60%超速离心法的成功率高于病毒浓缩液，差异有统计学意义。LLV已经出现高比例突变耐药。一项研究对地坛医院80例低病毒血症患者进行了耐药检测，其中26例（38.8%）至少有一个耐药突变的位点。对于单药耐药，其中有28.4%对NNRTIs耐药，22.4%对核昔类逆转录酶抑制剂（NRTIs）耐药,4.5%对PIs耐药。20.9%对NRTIs和NNRTIs双药耐药
6、,1.5%对NRTIsxNNRTIs和PIS均耐药。对于LLV患者的突变谱，最常见的NNRTIS相关的突变是K103N（10.4%）,最常见的NRTIS相关突变是M184V（13.4%）,最常见的PIs相关的突变是154V（1.5%）,M46MI（1.5%）等。LLV有许多临床危害，在社会影响方面，LLV感染者仍有传播HIV风险；在病毒学方面，高LLV水平增加耐药风险。在免疫学方面，LLV经多机制导致免疫重建不良，可能导致免疫炎症反应。在长期临床结局影响方面，LLV与全因死亡、严重非AIDS事件相关。挑战2:NNRTI和PI长期治疗中断比例较高一项对2011年1月至2017年2月期间开始接受A
7、RT治疗的HIV-TR队列中登记的3019名初治HIV感染者进行了研究。在治疗12个月时，基于Pl方案基于NNRTl方案以及基于整合酶链转移抑制剂（INSTIs）方案的停药率分别为16.5%,13.7%,5.6%o首要停药原因是药物毒性/不耐受。来自最新SCOLTA队列研究纳入多替拉韦（DTG）方案研究（n=1138）和非DTG方案治疗（n=3613）的HIV感染者，评估DTG方案和非DTG方案的中枢神经系统（CNS）不良事件发生率。研究发现，DTG治疗患者因CNS不良事件导致的停药率显著高于非DTG方案（3.1%比0.7%,P0.001）o挑战3:多片药物影响病毒疗效一项荟萃分析纳入9项随机
8、对照研究，分析单片方案（STR）和多片方案（MTR）治疗的依从性、疗效、安全性、耐受性、医疗资源使用情况和花费。研究发现，相较于接受MTR的HIV感染者,接受STR治疗者达到病毒学抑制的比例显著提高（RR1.09zP0.001）o2021年DHHS指南及2020年IAS-USA指南均推荐：理想的起始治疗方案应具有较高的病毒学抑制率、低毒性、低药片负担以及较少的药物间相互作用。挑战4:治疗延迟或治疗中断率较高影响免疫力能恢复一项发表在LANCET的随机对照研究快速启动ART缄入组即治疗，中位CD4+细胞442/uL）纳入886例，延迟治疗组（中位CD4+细胞230/uL）纳入867例,经过3年的
9、观察,快速启动组与延迟治疗相比，快速启动组CD4+T细胞平均高50/uL（P=0.001）。对于初治患者，快速启动治疗，有助于恢复免疫功能。然而，我国HIV感染者自诊断至治疗的平均时间长达0.9-2.44个月。另一项研究纳入2000-2013年北京协和医院感染科长期随访（年限2年）、初治且依从性良好的137例艾滋病患者。分析不同随访时间点下，患者外周血淋巴细胞亚群变化规律。随着治疗时间的延长，外周血CD4+T淋巴细胞计数不断上升，中位数从治疗前的125/uL上升至第7年时的425uLo然而，基于PI方案和NNRTI方案的12个月停药率可分别达16.5%和13.7%o因此，对于初治患者，快速启动
10、治疗有助于恢复免疫功能。对于经治患者，持续抑制病毒，有助于恢复免疫功能。挑战5:药物不良反应影响HIV感染者生存质量在ANRS-EN12-VESPA研究中对2235名参与者进行生活质量评估。参与者均完成了医疗结局研究36项简表健康调查（MOSSF-36）问卷。焦虑和抑郁采用医院焦虑抑郁量表评估。若MOSSF-36分数高于相应年龄-性别一般人群中得到的第25百分位，则被认为具有可接受的生活质量。多变量分析显示，药物不良反应等因素与不可耐受的低躯体生活质量和低心理生活质量显著相关。免疫药物容易引起药物不良反应，如EFV治疗者40%-70%会出现中枢神经系统紊乱，Pl类药物治疗者10%-15%会出现
11、腹泻。挑战6:WHO报告全球基线耐药逐年上升2021年WHO耐药报告指出：30个国家中有21个国家基于依非韦伦和奈韦拉平方案的治疗前耐药发生率在10%以上。中国2001至2017耐药趋势的meta分析表明，NNRTl的传播性耐药发生率逐年增加。总体传播性耐药发生率从2012年的3.75%快速增长到2017年的6.25%,这种增长主要是由NNRTl耐药推动的。基线耐药增加病毒学治疗失败风险，提示抗病毒治疗方案的选择上应进一步优化。挑战7:非AIDS合并症风险增加，非AIDS相关死亡率增加2030年，预计36%接受ART治疗的HIV感染者有2种合并症。一项研究回顾了1995年1月1日至2011年1
12、2月31日一家城市教学医院住院HIV感染者的病例，评估了早期和晚期ART治疗的使用趋势以及因获得性免疫缺陷综合征(AIDS)和非AIDS导致的死亡，并确定了非AlDS死亡的临床和人口统计学相关因素。1995-2011年间住院HIV感染者的死亡病因分析显示，非AIDS死亡占比显著增加(43%比70.5%,P0.001)o挑战8:HIV感染者的随访管理同样存在一定挑战在患者方面，存在漏服药物，治疗依从性不佳等情况，1周治疗依从性为81.1%,3个月治疗依从性降为68.3%o在医疗方面,由于技术力量和设备条件的限制，造成HIV治疗效果，以及艾滋病相关的慢性疾病的随访和评价不够科学。我国对AIDS的免
13、费抗病毒治疗，实施的是属地化管理，AIDS的跨省流动影响病例的规范化管理。因此，我国HIV感染者的随访管理不够理想，在ART第一年，AIDS患者的失访率达7.24每100人年。05、三驾马车联合管理模式目前我国HIV抗病毒治疗已经拥有了免费+医保+自费相结合的多层次支付体系，也就是我们常说的三驾马车，覆盖了包括免费药物如齐多夫定、替诺福韦、拉米夫定、依非韦伦，医保药物如艾考恩丙替片（捷扶康）、比克恩丙诺片（必妥维），以及其他诸多自费药物，解决了感染者不同的用药需求。012:41。23/47我国艾滋病治疗的三驾马车联合管理模式免费病W TTJBarJ SfflKttWTir*rt H*7 Atr
14、tT IOAX M KT W1Crn jKV-fMB*.%法法目前建B文滋儡治疗形成三BS,的踪含管现机制对于有医保的患含器行使用医保药，同时免费药仍遍循“四免TfF政策：;：灯来mV的蛀丽！艾;Mt人.ftraiRlJA44tn.文滋森免窃咨硼C检利.为M艾滋翕翕的孕妇胃供免型出物BWiH琵及图I3BS的.对文遗痛遗鼻免收上学费闲.对生海E通的艾IMMS有给予心AfCJL扶持SU1图”!的工作,不3.义油国M4lDm人12:1625/47国家基本医疗保险，工伤保险和生育保险药品目录二、目前世界艾滋病抗病毒治疗现状我国目前在治疗方案和治疗药物的选择上和世界仍存在的一些差距。WHO2016年提出
15、依非韦伦（EFV）600mg作为首选一线方案，阿扎那韦/利托那韦（ATV/r）或洛匹那韦/利托那韦（LPV/r）作为二线方案。2018年WHO提出DTG作为首选的一线和二线方案,EFV600mg适用于有生育潜力的女性。2019/2021年WHO提出DTG作为首选的一线（DTG联合NRTI骨干药物）和二线方案（DTG联合理想的NRTI骨干药物为基于非DTG的方案治疗失败者的首选二线方案）。三、我国艾滋病抗病毒治疗的发展方向01.我国承诺2026年实现3个“95%目标联合国艾滋病规划署（UNAlDS）2014年提出至2020年前实现3个90%目标，即90%的艾滋病病毒感染者通过检测知道自己的感染状况;90%已经诊断的艾滋病病毒感染者接受抗病毒治疗；90%接受抗病毒治疗的艾滋病病毒感染者的病毒得到抑制。2021年提出，至2030年前实现个95%目标。即95%的感染者通过检测知道自己的感染状况，95%已诊断的感染者接受抗病毒治疗,95%接受抗病毒治疗的感染者病毒得到抑制。02、HlV感染病毒学抑制标准有待提高低病毒血症（病毒载量200-1000拷贝/ml）的患者仍具有HIV传播风险且治疗失败及耐药发生的风险高。我国定义病毒学抑制的cutoff值是1000拷贝/ml,而美国
