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1、2023颅内出血后重启抗血栓治疗的研究进展摘要具有抗血栓治疗指征的颅内出血患者在临床实践中并不少见，然而出血后是否启动抗凝或抗血小板治疗以及治疗的时机仍存在争议，缺乏相关指南的推荐意见，此类疾病的治疗决策对临床医师构成了巨大挑战。本文通过检索相关文献，重点分析了不同病因的颅内出血后启动抗凝或抗血小板治疗的血栓栓塞及出血复发的风险，同时呈现目前临床实践中启动抗血栓治疗的时间及方案，为临床医师提供参考。卒中是我国位居首位的致残及致死病因。我国每年新发卒中患者约394万人，其中22%为脑出血1L虽然脑出血占比不高，但其病死率及残疾率居高不下2,3,临床预后不良。此外，中国每年有287万新发脑梗死患者
2、，估测其中有70万为大动脉粥样硬化型，28万为心源性栓塞，均需接受抗凝治疗及抗血小板治疗4,5;而针对心肌梗死、下肢静脉血栓及肺栓塞患者，指南中亦将抗凝或抗血小板治疗（即抗血栓治疗）作为I级推荐6,7O在临床工作中，临床医师常遇到具有抗血栓治疗指征的颅内出血患者，例如伴有心房颤动的脑出血患者，其再发血栓栓塞事件的风险亦增高8o但颅内出血后是否启动抗血栓治疗，何时启动治疗以及治疗方案如何确定,国内及国际指南均缺乏高质量的推荐意见。此外，在卒中抗血栓治疗的临床试验中，此类患者多被排除在外3,9,10,11,12o因此，此类患者的治疗常陷入两难困境，临床医师决策缺乏依据。而真实世界中重启抗血栓治疗的
3、比例波动于11%45%不同中心的治疗策略差异明显13z14o我们以“intracranialhemorrhagethrombOemboliSmrecurrence”“anticoagulantsplateletaggregationinhibitorsrestart及resumption为英文关键词在PubMed数据库中检索相关英文文献，同时以颅内出血抗凝药血小板聚集抑制剂血栓栓塞”复发及重启为中文关键词在万方数据库中检索相关中文文献，文献检索起止时间为1990年1月至2022年4月，旨在归纳总结颅内出血后重启抗血栓治疗的利弊及现状，以提高临床医师对此类患者的认识，为其临床决策提供参考。一、重
4、启抗血栓治疗的挑战颅内出血、心房颤动、脑梗死均为常见疾病，具有抗血栓治疗指征的颅内出血患者并不少见，病情通常复杂危重，由于缺乏高质量的临床研究证据,临床医师的决策常陷入困境，临床实践中各中心重启抗血栓治疗的患者比例差异巨大14日本及欧洲部分国家通过问卷调查发现,83.3%91.0%的临床医师拟在脑出血后重启抗血栓治疗，82%的临床医师考虑在出血后1个月内行抗凝治疗，未重启抗血栓治疗的主要原因为担心患者颅内出血的复发风险15,16,170与问卷调查中拟行抗血栓治疗的高重启率不同，临床实践中重启抗血栓治疗的比例约为20%oBRAIN研究发现华法林相关脑出血患者在住院期间重启抗凝治疗的比例为32%1
5、8;而脑出血后3个月内重启抗血小板治疗的比例仅为12.7%19o在临床实践中，患者年龄、颅内出血病因及治疗指征均影响抗血栓治疗的重启率。从降低血栓栓塞风险的角度，临床医师拟在患者颅内出血后重启抗血栓治疗的比例高，但实践中重启比例不足1/3,差距巨大，可能系临床证据缺乏及顾虑再出血风险所致。我国的相关共识仅针对脑梗死后出血转化的患者，提出在病情稳定10d至数周后重启抗血栓治疗9,而在我国真实世界中颅内出血后抗血栓治疗的情况尚无相关报道。二、颅内出血的病因颅内出血包括脑出血、蛛网膜下腔出血、硬膜下出血、硬膜外出血，病因多样，可分为创伤性及自发性颅内出血。自发性脑出血的发病率约为24.6/10万，发
6、病率随年龄增长2,其病因按SMASH-U分型分为结构性病变（4.9%X药物（14.1%）、脑淀粉样血管病（cerebralamyloidangiopathy,CAA;20.2%）、系统性疾病（4.7%）、高血压（34.9%）及未知原因（21.0%）3,20o现将不同病因相关的颅内出血患者的临床特点简要介绍如下，旨在为临床医师重启抗血栓治疗决策提供基线资料。（一）高血压目前高血压相关脑出血的发病率及患病率均不明确，但高血压相关脑出血是自发，的固出血最常见的类型，高血压也是颅内出血常见的危险因素3,10,80%的脑出血患者合并高血压19o脑叶型及非脑叶型脑出血的危险因素均包括高血压210(二)药物
7、药物相关颅内出血为目前研究的热点。抗凝药物及抗血小板药物相关白页内出血研究涉及患者的平均年龄分别为71.5-84.8岁及5965岁。抗凝药物相关颅内出血的年发病率为0.23%0.80%22,23,24l25L脑出血、硬膜下出血及蛛网膜下腔出血占比分别为46%、45%及8%250新型口服抗凝药物相关的颅内出血率(0.23%0.35%)低于与华法林相关的颅内出血率(0.59%0.80%)22,23f25;此外,新型口服抗凝药物的颅内出血风险呈剂量依赖性25o但华法林相关颅内出血具有不可预测性，近80%的颅内出血发生于国际标准化比值(INR)处于治疗范围内时22此外，阿司匹林相关脑出血3个月及3年的
8、发病率分别为0.1%0.3%及0.12%12z26t27;而联用阿司匹林及氯口比格雷后患者3个月内的白页内出血率为0.2%0.3%12z270(三)脑梗死后出血转化脑梗死后出血转化率差异巨大,且受干预措施及疾病严重程度的影响28JO通常将其分为无症状性出血转化及症状性出血转化。脑梗死静脉溶栓后的出血转化率为10%48%血管内治疗后的出血转化率为38.9%928o溶栓后症状性出血的转化率为2%7%29z非瓣膜性心房颤动相关脑梗死患者2周内的出血转化率为43.2%280中国人群无症状及症状性出血转化的比率为2：1,62%的出血转化事件发生于脑梗死起病后1周内30o（四）CAACAA是自发性脑出血的
9、重要病因，约占其1/5,CAA相关脑出血的年发病率为7%12%,以脑叶出血及脑叶微出血为主31,出血风险与脑微出血灶数目呈正相关32L在随访3年的CAA患者中，皮质表面铁沉积患者的脑出血率为19%,而无皮质表面铁沉积的患者脑出血率仅为6%33L（五）创伤性脑出血我国目前缺乏创伤性脑出血的相关数据，美国全年创伤性脑损伤患者约280万例，其中80%为轻症34,35,其表现之一为创伤性脑出血。在创伤性脑出血患者中，经神经外科手术干预的比例约为6.7%36o合用抗血栓药物并未增加创伤性颅内出血的发生率及严重程度37o创伤性白页内出血患者仍需排查其砌E创伤性的危险因素。三、颅内出血后血栓栓塞及出血复发的
10、风险颅内出血病因各异，患者出血复发率较普通人群明显增高3,10o自发性脑出血患者的年出血复发率为1.2%3.0%10,约为普通人群脑出血风险的10O倍，其中影响颅内出血复发的重要因素为高血压。但出血复发风险受多种因素影响，如脑叶出血(4.4%比2.1%CAA相关出血(7.5%比1.1%)及心房颤动相关脑出血(4.2%tb0.6%)均增加了患者颅内出血的年复发率38,39,40o且CAA相关脑出血患者的复发率与微出血灶数目呈正相关39o此外，脑梗死后出血转化事件可能增加了症状性颅内出血的风险(2.8%比1.8%)41o白页内出血后动脉血栓事件(3.6%比1.1%)及脑梗死(11%2.3%比0.5
11、%)的年发病率均上升，为普通人群的46倍8,42,且在心房颤动患者中风险进一步增高38oMurthy等8发现颅内出血增加了脑梗死(HR=2.3,95%C11.73.1)及心肌梗死(HR=1.9,95%Cll.22.9)的发生风险。在心房颤动患者中，脑出血增加了脑梗死、短暂性脑缺血发作及系统性血栓的年发病率9.59%比2.62%,率比(rateratio)=3.67z95%CI3.124.3143z且与CHA2DS2-VASc评分呈正相关(3.2%11.3%)40oLerario等44发现在不同分级的CHA2DS2-VASc评分中，脑出血及硬膜下出血均增加了脑梗死的风险。经CHA2DS2-VAS
12、c评分校正后，脑梗死发病风险在脑出血(HR=2.8,95%CI2.62.9MI硬膜下出ItlKHR=1.6,95%C11.51.7后均增力R44,其原因可能与停用抗凝药物相关，例如症状性静脉血栓中位起病时间为停用华法林后2周43,45o以上研究涉及的心房颤动患者的平均年龄为72.6-76.2岁,中位CHA2DS2-VASc评分为4分。最后，研究者发现脑微出血也增加了脑梗死的风险(9.6%比5.6%),且与微出血灶数目呈正相关32颅内出血同时增加了血栓栓塞及出血复发的风险，但可能出血复发的风险高于脑梗死风险380然而，Murthy等8及Li与MUrthy46的研究在校正脑血管病危险因素后，发现颅
13、内出血额外增加了血栓栓塞的风险。此外，若将抗血栓治疗指征纳入分析，颅内出血后血栓栓塞的风险将进一步增高，例如颅内出血伴心房颤动患者的血栓栓塞风险更高。但上述证据为基于人群研究的结论，在临床实践中需要结合患者的具体情况以进一步评估颅内出血后出血复发及血栓栓塞风险。四、重启抗血栓治疗的必要性颅内出血增加了额外的血栓栓塞风险46,心房颤动、脑梗死、深静脉血栓等亦均有明确抗凝或抗血小板的治疗指征，血栓栓塞风险在此类患者中进一步叠加，应用抗凝治疗及抗血小板治疗十分必要。(一)抗凝治疗1.颅内出血合并心房颤动：一项纳入2452例颅内出血伴心房颤动患者观察性研究结果的荟萃分析发现，与无抗血栓治疗相比，维生素
14、K拮抗剂明显降低了脑梗死的风险(3.2%比6.1%,率比=0.47,95%Cl0.29-0.77)z但抗血小板治疗并未降低脑梗死风险(9.5%6.1%,率比=1.06,95%Q0.72-1.54)0进一步与抗血小板治疗比较潍生素K拮抗剂仍降低了脑梗死风隐率比二0.45,95%Cl0.27-0.74%此研究随访期为3个月以上470随访期延长至18个月的MUCH-ItaIy研究也得出了类似结论，并发现在临床实践中抗凝治疗与抗血小板治疗的患者比率为3：248oNielsen等49在随访1年的队列中发现，与未口服抗凝药物的患者相比，口服抗凝药物有降低脑梗死/系统性血栓发病率的趋势(HR=0.59,95
15、%CI0.331.03)且显著降低了全因死亡风隘HR=0.55z95%CI0.37-0.82)及脑梗死/系统性血栓/全因死亡复合终点的发生风险(HR=0.55,95%CI0.39-0.78然而，若以血栓栓塞事件及严重出血为复合终点指标，口服抗凝药物并未改善临床结局(11.5%比7.9%,P=0.154);若改善临床结局,需要求治疗达标率(INR为203.0)60%50o此外，自发性颅内出血后重启抗凝治疗的研究涉及的药物多为维生素K拮抗剂，部分患者接受新型口服抗凝药物治疗。虽然与华法林相比，新型口服抗凝药降低了心房颤动患者颅内首次出血风险(HR=0.42,95%CI0.310.58)及住院病死率(OR=0.75,97.5%CI0.690.81)22,51,但两者降低颅内出血后血栓栓塞风险的优劣尚不明确。最后，如何筛选适合重启抗凝治疗的患者，目前尚无定论。但部分研究发现具有下述特点的患者可能从重启抗凝治疗中获益：(1)CHA2DS2-VASc评分6分40;(2)平均年龄78岁，CHA2DS2-VASc评分3.9分，HAS-BLED评分3.2分49L2 .颅内出血合并非心房颤动：尽管多数研究均针对心房颤动人群展开，但Murthy等52系统分析了所有具有抗凝治疗指征的5306例脑出血患者，包括心房颤动、人工心脏瓣
