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1、2022动脉性肺动脉高压全基因组关联研究进展(全文)动脉性肺动脉高压(pulmonaryarterialhypertension,PAH)是一类多种因素共同作用的复杂性疾病,包括特发性PAHs遗传性PAH和疾病相关的PAH等，由于具有高度遗传异质性，其临床特征及预后也具有较大差异。目前，PAH的具体发病机制尚不明确，疾病负担重，诊治方案仍有待探究，因此，研究PAH的遗传易感性对了解疾病的发生发展具有重要意义。随着全基因组关联研究(genome-wideassociationstudy,GWAS)的发展，发现了大量与PAH发病机制、临床表型、治疗和预后相关的遗传变异。本综述总结了近年来，国内外使
2、用GWAS开展PAH遗传易感性相关研究的应用进展，为深入探究PAH的发生发展和个体化防治提供新思路。动脉，的市动脉高压(pulmonaryarterialhypertension,PAH)属于肺动脉高压中的第一大类，以多种病因所致肺小动脉为主的肺动脉病变为病理特点，从而引起肺血管阻力和肺动脉压力增高。文献报道全世界成年人的PAH年发病率约为2.4/百万，患病率约为15危万；在欧洲，人群的PAH年发病率和患病率分别为510百万和1560S万【1。尽管已使用各种靶向药物治疗，我国PAH患者5年生存率仍仅约50%2PAH的发生与遗传、个体、环境等多种因素关系密切，其发展涉及多种细胞、细胞外间质及细胞
3、内信号转导通路的异常，但具体病因及发病机制仍有待探究。随着全基因组关联研究(genome-wideassociationstudy,GWAS)在PAH中的应用，发现了大量易感基因或基因座，为进一步阐述PAH的发病机制提供了全新的思路。GWAS近年来逐渐兴起，是在全基因组层面上，通过对大规模的群体DNA样本进行高密度遗传标记分型，如单核甘酸多态性(singlenucleotidepolymorphismzSNP)或拷贝数变异等，探寻基因与疾病之间是否存在关联的研究方法。GWAS能够同时检测到外显子、内含子和调控序列，不受连锁不平衡的限制，因此全面揭示了与PAH发生强相关的基因及可能的发病机制，也
4、可将多个基因关联起来探讨其间的联系，从而进一步应用于疾病的诊治及预防。自2013年，Liu和Morrell(3首次在肺动脉高压的研究中应用GWAS以来，截至2022年2月22日，通过查询Pubmed发现，共有41篇PAH的GWAS研究，其中主要为特发性肺动脉高压(idiopathicpulmonaryarterialhypertentionlIPAH)和遗传，的市动脉高压(heritablepulmonaryarterialhypertensionzHPAH),两类各占11项发现大量SNP等遗传变异位点与PAH的发生发展相关。本文将主要从PAH的发病机制、临床表现与严重程度、治疗及预后4个方面
5、阐述GWAS在PAH中的研究进展，以期为PAH基因和基因组学研究提供参考。一.GWAS与PAH的发病机制PAH包括IPAH.HPAHs药物和毒物所致肺动脉高压、疾病相关肺动脉高压、对钙通道阻滞剂长期有效的肺动脉高压、具有明显肺静脉闭塞症和(或)肺毛细血管瘤病(PVOD/PCH)的肺动脉高压以及新生儿持续性肺动脉高压1。GWAS至今已发现20多个与各类PAH相关的基因，具有高度遗传异质性，通过一些共同的机制导致相似的病理改变。其中，骨形态发生蛋白（BMP）/转化生长因子（TGF）-信号通路在各类PAH细胞的生长、增殖、凋亡中起重要调节作用，是PAH发病的核心。BMP和TGF-两条通路通过在肺动脉
6、平滑肌细胞（PASMC）内的相互制衡作用以及BMP途径在肺动脉内皮细胞（PAEC）内的抗凋亡作用一起维持肺血管稳态4。1.IPAH:多项GWAS研究发现IPAH发病主要依赖BMPTGF-信号通路发动的基因包括生长分化因子2（GDF2而衰老关键蛋白2（FBLN2）（表1）。G等5对欧洲6个国家1048例患者进行GWAS,筛选出显著差异的新位点GDF2o其突变后，循环中的BMP9减少，通过BMP信号通路导致PAEC凋亡、PASMC增殖。GDF2与IPAH发病的关联在后来Hodgson等6针对英国人群的GWAS研究中得到了验证。另一项对欧洲4241例患者的GWAS分析J提出FBLN2的错义突变p.（
7、Asp982Tyr）等通过TGF-信号通路促进PASMC增殖，导致IPAHo表1CWAS发现的PAH发病机制相关的遗传位点第作招年份例数遗传位点SNPPAH类金。值ORfttGriil72OI81048GDF2-IPAH2.3x10Zh2O214241FBLN2c.2944Ct.p.(Ap982Tyr)等IPAH2.5x1Or-RhOdCs/20192085SOX17r13266183;rel0103692HPAH1.36(95%C:1.251.48);1.80(95%C:1.55-2.08)HiguN2O1717BMPH2c.l443.l445dt等PVOD/PCH3.0x10-2-注:CD
8、F2为生长分化因子2;FBLN2为我彩关班击门2;SOX17为SRY众转求因子17；BMPR2为什形态发生锹门2型受体；MTMK4为肌管蛋门桁关蛋白4；TMOD3为原肌球两。蛋白3;mtDNA为我粒体携因;CBLN2为小脑蛋白2前体:EIF2AK4为H核细胞翻注起始因子20激例4：lPAH为特发性肺动脉葡K;HPAH为遗传性肺动脉高压;SLE为系统性红电狼疮；PVoD/1CH为肺静脉闭塞症和（或）肺E细机管做病:为无数据2.HPAH:BMPTGF信号通路在HPAH的发病中同样起重要作用。成人和儿童HPAH发病的首要易感基因是骨形态发生蛋白2型受体(BMPR2),是PAEC编码BMP/TGF-信
9、号通路中的膜受体成分，此基因突变使PAEC功能障碍，并促进其向间充质细胞转化。BMPR2突变约占HPAH的80%,占IPAH的20%,迄今在此基因处已检测到370多种不同的突变，其中研究最多的是rsl085307172等。在BMPR2常见突变位点被反复验证的同时，新的突变位点也不断涌现出来，例如Higasa等9对日本人群的GWAS发现了跨越3个外显子的6.5千碱基的大缺失、9号内含子中的插入突变(NM_001204.6:c.l277-10_1277-9insGGG)等共8个新突变。儿童HPAH发病的第二大易感基因是T盒4(TBX4)(7.7%),其突变在成人和儿童中都得到了验证。TBX4突变通
10、过人成纤维细胞生长因子抑制BMP途径。Kar。Iak等1。新发现了17q23.1q23.2位点约2.2Mb拷贝数变异缺失和TBX4上游非编码区70kb内7个非编码SNP。结合之前的研究11,后者为特异性增强子区域。一项天然排除了遗传多样性的GWAS研究对高海拔中亚吉尔吉斯高原居民进行了全基因组测序(WGS)I,提出多个可能的候选基因：17号染色体上肌管蛋白相关蛋白4(MTMR4)、15号染色体上原肌球调节蛋白3(TMOD3)、热休克转录因子5(rs3803752和rsll7817367)等。其中MTMR4在啮齿动物实验中被证实通过抑制PASMC中BMP信号通路促使血管增生。除BMPTGF信号通
11、路外，Notch信号通路、K离子通道、核因子KB(NF-B)等通路也会导致HPAH的发生。由于NOtCh信号通路与SRY盒转录因子17(S0X17)在PAEC中的相互作用，近几年再次成为HPAH发病的焦点。最具代表性的是一项大样本4中心GWAS队列研究中，Rhodes等筛选出新位点：SOX17上游IoO200kb的增强子rsl3266183和rsl0103692oSOX17在PAEC分化中作为Notch信号通路的上游直接激活Notchl启动子U,而Notch信号通路的激活又可作为上游反向调节SOX17的转录后水平i3K离子通道通过影响膜电位调节PASMC的舒缩活性和血流，导致HPAH的发病。欧
12、美人群中钾通道亚家族K成员3(KCNK3)的突变(p.Gly203Asp)在日本人群中得到复制19】，均被证实为HPAH的高风险因素，提示它对HPAH发病的普适性。WGS在线粒体DNA(mtDNA)中的应用提示了mtDNA通过NF-B通路与核基因相互作用影响肺血管细胞凋亡导致HPAH。Farha等上对美洲人全线粒体基因测序得出，M单倍体群是HPAH的风险因素，最原始的L单倍体群是保护因素。炎症相关通路中的小脑蛋白2前体基因(CBLN2)突变与IPAH和HPAH均相关，在PAEC中该基因过表达后，通过旁分泌作用使PASMC增殖(表1)。3.其他类型PAH:其他类型PAH的GWAS研究相对较少，对
13、发病机制的提示也有限(表1)。Huang等通过对中国人群系统性红斑狼疮(SLE)患者WGS发现，CBLN2rs2217560位点G等位基因突变的SLE患者并发PAH的风险增加近2倍，可能通过炎症等各类PAH的共同途径致病。真核细胞翻译起始因子2激酶4(EIF2AK4)双等位基因突变是PVOD/PCH特有的118这种突变会导致tribbs样蛋白3减少抑制BMP通路；同时，其编码的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶功能丧失，可能加重PVOD/PCH19。一项研究20对PAEC和PASMC进行WGS发现：PAEC以基因表达下调为主，下调基因与细胞外基质形成、胶原合成、细胞间黏附有关，上调基因与细胞因子信号转导及
14、相互作用、胶原降解、基质金属蛋白酶的激活有关；PASMC内基因上调和下调量持平，上调基因与不饱和脂肪酸的合成与代谢有关。因此推测PAH的发病机制中存在内皮屏障破坏、通透性增加，以及能量驱动的PASMC增殖。二.GWAS与PAH的临床表型及严重程度近几年，越来越多的研究发现特定临床表现与PAH具有遗传相关性（表2）。导致每升肺泡容积的一氧化碳弥散量（Kco）低的基因包括EIF2AK4i8KCNK3I和激酶插入结构域受体（KDR）22。导致诊断年龄小的基因包括EIF2AK4C8、SOXl7、水通道蛋白I（AQPI）和HLAn类组织相容性抗原DPal链/DPRl链（HLA-DPA1/DPB1）13。但有些突变会导致特征性的临床表现，比如KDR突变患者诊断年龄大22；EIF2AK4双等位基因突变者肺活量正常，且肺动脉血管扩张剂治疗预后差23;AQPl突变患者的表型具有共分离现象5。目前已识别的PAH致病基因都是不完全外显，而性别可能是外显率的重要调节因于7Io患者临床表型还会受相同基因的不同突变类型影响。Swietlik等22的GWAS分析发现,KDR的无义突变才会出现Kco显著降低:低于33%）和诊断年龄
