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1、2022肝硬化及慢加急性肝衰竭的中外差异（全文）为了促进我国肝脏疾病诊疗事业与国际接轨，Takeda与国际肝病合作推出此专栏以推进肝脏内外科医生合理应用白蛋白。目前，我国约有700万人（0.5%）患有肝硬化，这使得我国成为全球肝硬化疾病负担最重的国家卬。在肝硬化或其他慢性肝病的基础上，可发生慢加急性肝衰竭（ACLF）o据统计，在中国肝硬化患者中ACLF的患病率（根据EASL-CLlF标准）高达29.3%21ACLF的短期（28/90天病死率高达50%90%,这使得ACLF已成为国际医学难题句。本文将聚焦于肝硬化和ACLF,从多方面详细对比中外差异。01.肝硬化病因及分期肝硬化是临床常见的慢性进
2、行性肝病，肝硬化的现代定义是各种慢性肝病所导致的弥漫性肝纤维化、伴再生结节形成，导致肝小叶结构（包括微血管结构）发生扭曲变形。中外肝硬化的病因有所不同，在欧美国家，丙型肝炎、酒精性及非酒精性脂肪性肝病是肝硬化的主要病因，而在亚洲国家（除日本以外），慢性HBV感染是肝硬化的主要病因。肝硬化起病常隐匿，早期可无特异性症状、体征。目前国内外多将肝硬化分为5期，包括代偿期（12期）和失代偿期（35期），具体见表1刀。失代偿期肝硬化病死率远高于代偿期，主要由于失代偿期多伴有可导致死亡的腹水、自发性细菌性腹膜炎（SBP）.肝肾综合征（HRS）、消化道出血、肝性脑病（HE）及脓毒症等严重并发症。表1.肝硬化
3、的分期模式分期代偿期失代偿期1期2期3期4期5期辄无高危静脉曲张有高危静脉曲张无出血仅有静脉曲张出血仅有非静脉曲张出血2两个失代偿事件5年死亡风险1.5%10%20%30%88%02、ACLF定义与诊断标准自1995年日本学者首次提出ACLF这一概念以来，近些年ACLF的定义和诊断标准不断地被提出，但绝大多数定义为专家共识或基于小样本的回顾性研究，缺乏可靠的循证医学证据。国内外关于ACLF诊断标准的争议主要在于有无肝硬化疾病基础。目前国际上常用的ACLF定义与诊断标准等如表2所示，各定义优缺点如表3所示8“2。表2.国内外对于ACLF的定义和诊断标准EASIjW（2013年）NACSEUyMI
4、（2014）COSSHMW（2017年）APASIa加（2009年）临球研究英型买MWt?施厮究多中Ix9现冽研究多中Sffil队列斫究纳入人群肝硬化急性失代住住闭的谡代史）肝硬化急性失代建住GR的女代艇）HBV相对冏髓，肝V8ft*嗨根有劫海化JStS.根有翊收化定义肝爱化后便矢代偿辱出现金as日功规衰竭（肝、将.脑.硒1.o=fwm）.0高病死率（28d1S%）的一组施第的征合并解的肝爱化患者日衰竭M吸和擀）.合舟丽病死率（30d）SflKtHBVflKft优论肝硬化与否）“础上出现的急性肝功能恶化,伴BI丽0/或肝病物的!晚练征在慢性肝病/肝（化（先的诊厮/去确诊）MttLtMftttl
5、fffwffi.以黄詹（血清TBiIaSm9d）Iafiitll（0*碍（INR1.5或PTA40%）为主要表现，4周内并发艘水和MHE,且28天律较ftJt.定义依据1个Sl自表揖a2个器官表掰（最多4个）1个器官系虢岁尚N/A透因肝内（汹呻）Iff（fc皿肝外（阚ff（HBVS8t9肝外（细解瞬）耐SS盲系统6种：肝、再、胭；螯山.循环守班4种：膏触、大胞，6脚：肝.再、叫疑HD.酬与拜B肝功（Ie不全，可维存在ms注：EASL:Sw卅用R年会，NACSEID:北美终来期肝闻喉联R;CoSSH:中国型Zffi森性肝炎研充小APASL:HE：tmMW;INR:OK皿画Cre：lWf;HBV:
6、乙MfJW;TW:急1;PTA:毅Insi股却烟表3.国内外ACLF定义的差异对比EASl（2013*）NACSfLD（2014年）COSSH（2017年）APASL（2019年）优势F85W:39心、明制擦触列耐PfFJlBWiQg 矍出档染相关AaFQ-AaF）tt 不论是否合并噢电IACLF标准均可以识T1322MffiZflSRfc（33HWWM3tftt物的产BSf砌（TBa5mgd和INRiIs）94j心、前脂性.大样本的H6VAOf诊断与预后部喇碰淮*麻BB:AHK收TSM2+NRt5的5WWrtSZ1FABIcctta创口了适合乙鼾人鼾诊蜥BwcossH-AccossHtEAs
7、标题HBVMLF溪膜行津的B*f班住使危重患占同期迨断率柠19%,同两鞫12%HF1402WAOFStftSC械3位SiJTAARC愉fflAffi-Wiy的蛤正低NR下隆HEeatWfiR提出APAsLA（U研53K（AARO不足WfM!CJSWflHCVjKM?JWMtAK.鲜有HBV映M叭；iS标准不适合我国ZSSH为由9ACLf秘诊Kwsja.麻丽肘,ewwzmHS;ZinmfaHcveeRWts*坪队群为HBV触（fSBWWHttt的咽侬加阈产IBfsms 香粉仍肝2009版APASliSSK）S,sssmsirB JtltaLF-AClFaws化定义疾扃转归，AARCKfiftsw
8、asHBIBB; 对侬与INRRrHEmM,M砌SS4fe-MKS注：COSSH:中国重型乙型病毒性肝炎研究小组；NACSELD:北美终末期肝病研究联盟；EASL:欧洲肝病学会；APASL:亚太肝病学会；HE:肝性脑病;INR:国际标准化比值；CILF:慢性肝衰竭；Cre:血肌酊;HBV:乙型肝炎病毒；TBiI:总胆红素尽管各国学者对ACLF的定义和诊断标准进行不断探索和完善，但仍难以形成统一的认识，其中最根本的原因在于东西方AeLF人群病因学存在差异，前者主要为乙型肝炎人群，而后者主要为酒精性肝病人群。病因学的差异导致ACLF形成的诱因、器官衰竭分布及预后也有所差异。03、治疗差异肝硬化和A
9、CLF均为导致肝病患者死亡的重要原因，两种疾病均伴有肝功能受损，而肝脏为唯一可合成白蛋白的器官Bl。因此，肝硬化或ACLF患者白蛋白的合成能力减弱。白蛋白具有多重重要生物学功能，除了维持胶体渗透压外，白蛋白还可运输药物、金属离子、气体、难溶性分子及激素等，调节炎症反应、维护内皮稳定及增强血小板抗聚集能力2。因此，外源性补充白蛋白在肝硬化或ACLF的治疗中可多方面发挥作用从而具有重要临床意义。目前国内外对于人血白蛋白用于肝硬化或ACLF的治疗尚存在一定差距，具体如表4所示。表4.国内外白蛋白在肝硬化及ACLF的应用对比国际*海存人血臼皆自取合利尿剂用于肝硬化切9哈武；淮布人血白蛋白预防1般芽利大
10、如陪而环功能09对于*水或话BMl水的治疗攫程LVP及油注白H白.并潜出白蛋白治疗可降低PlCD风险,但在*水患者是否雪要长期应用白殛白倘在争设白发M爱(SBP)人血白蛋白收合抗药彻可以M少SBP后的肾;渔寿人血白蛋白联合沆药饰除低SBPjB者的均无生海存在粉味时B)给与臼否自治IT(诊晚时为15gkg.塞3切gkg),指出MKSBP时伴有AKJ和/或黄虺的患者更可M从自幽白中正IaHRS-AKI1型或2型HRS可应用得利施压K(1mg4-6)联合人血白管B(20-4Ogzd),治疗3天血航FF25%.审帅Q压索可燃步增加至最大剖2mg4h.若力效，ftS7-14d.无效停用梏jms.有效复发
11、可复应用.底存特利油压索联合白航自作为HRSAIo的一ojrrw低的U后U无 EAsLffm建议对!(容n衽钠血盛可施注白僮白,但指出支持村史用的如B3Ee再跟 AASLD愉则对度任第为症(120mno),双她产哈电限制水的人开的注白蛋B.ACFZAKI防止AKl的发生零典正任血盲.积破拄制*,避免寄号性9,需用好Bk造彰剂的啕K包者权街和舞后选注Ala早期饴疗.丁充IHS可使用U体或自般自蚊血蝮对于肝硬化合并2-3期AKJ的a.与足纯使用白近自相比，议除嘛注阴白*白和血管收制W,以茂IWuR水平.Ifi注自函自日的于障低低的工住.肝性蝇用0金性商眼伤等糠开发症的发生室建低近一半.HRS If
12、finia(1mg4-6h)取自白蛋白(20-40gd)fS3d血肌不下降25%,将利0压可逐步增加至2mg4h若白效，ftS7-14d;若无效，停用特利加压索； 去甲胃上第(0.S*3.0mgh)整台白班白(1020gl)对1里或2里HRS有与特利加压索类1UM无SBP警无 对于肝便化合并SBP患含，建设在抗生索蔓础上使用白蛋BHtfSKAKl和绝发性器白凄袋.在兵他治f?措施中推存妁注白出白联合LVP 建议在SBP愿包中使用白天白,以预防11HRS(1型HRS为旧术通已IKHR$-AKlJR代)的发生开阳田再死室的仰应用人血白蛋白，特别是肝理化eafi9.星高胶体港透压,可卿!助于降低倾内
13、压，减胫SS水肿后状Iff无肝归勒病肯未推ff0注白蛋白询助于降低低的血S,肝住脑薪和急住胃接伤瞪新并SS的隹81fce.低的血症M未准存珀注白破白有助于降低近一半的低的血症、肝性S81即g住拜员伤等新开发症的发生率.低床白血磕纲正稣白血症，补充白蛋白空新解血浆，开的情计无番血因子看无心困忖丝水推?Hfi注白蛋白If无If允而容猿B*克血容可使用H体或白蛋白JS血浆准程使用白蛋白旷容以降低MCD发生率.将利加压索对MCD部分有效.与白蛋白联用可IM而昉PICD.注：LVP:大容量腹腔穿刺术；PICD:穿刺术后循环功能障碍；HRS-AKI:肝肾综合征-急性肾损伤；AKI:急性肾损伤；HRS:肝肾
14、综合征；SBP:自发性细菌性腹膜炎；04、有效白蛋白浓度如今，白蛋白在肝硬化和ACLF的临床治疗中应用广泛，但需要注意已有多项研究表明白蛋白的功能不仅仅取决于其数量更在于其结构完整性27-29。因此，有学者提出有效白蛋白浓度（eALB）概念，即结构和功能完整的这一部分白蛋白的浓度30,3一项大型、前瞻性、观察性研究定量评估了失代偿期肝硬化患者的eALB与白蛋白功能和临床结局的关系。该研究以319例急性失代偿（AD）的肝硬化住院患者以及18例代偿性肝硬化门诊患者为研究对象，其中78例患者入院时即诊断为ACLFo最终结果表明：失代偿期肝硬化患者的白蛋白合并多种结构异常，以可逆氧化和糖基化最为常见BO】。05、输注白蛋白可以提升患者eAlb2021年第56届欧洲肝脏研究协会（EASL）年会一一国际肝脏大会（ILC2021）上，意大利博洛尼亚大学医学院PaoloCaraceni教授分享了ANSWER研究中部分未发表的数据，接受标准药物治疗（SMT）组较基线e
