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1、2022胆囊癌临床诊疗的进展（全文）摘要胆囊癌的恶性程度极高，尚缺乏早期诊断方法和有效治疗手段，亟需高质量研究突破诊疗瓶颈。本文回顾了2021年国内外发表的胆囊癌研究相关文献，对临床诊疗领域的重要进展进行综述，详细介绍了胆囊癌最新流行病学数据及危险因素、新兴的外周血实验室检查和影像学诊断方法、病理学类型新分类、外科治疗的热点与争议及系统性综合治疗动态。这些研究结果有助于探索更有效的胆囊癌诊治方法，为改善胆囊癌患者的预后带来希望。胆囊癌是胆道系统常见的恶性肿瘤，具有症状隐匿、发展迅速、早期转移、预后极差的特点。我国是胆囊癌的高发地区之一，近年来发病率和病死率呈缓慢上升趋势。目前仍缺乏特异度和灵敏
2、度均较好的胆囊癌早期诊断手段，临床发现的胆囊癌多为中晚期。尽管医学科技不断发展，早期诊断和根治性手术切除仍是可能治愈胆囊癌的手段，行之有效的系统性治疗方法依然在不断探索中。本文展示了2021年胆囊癌临床诊疗领域的研究进展，以探索更好的胆囊癌诊疗方法。一、流行病学特征（一）发病率与死亡率2020年全球癌症统计数据显示，全球胆囊癌新发115949例（男性41062例，女性74887例），死亡84695例（男性30265例，女性54430例）1,均居消化系统肿瘤第6位。胆囊癌全球发病率存在明显的地域差异，全球年龄标准化发病率平均为2.3/10万人，以东亚、南美最高，西欧、北美则发病率较低2;且近年来
3、男性和年轻群体的胆囊癌发病率呈升高趋势。我国国家癌症中心数据显示，国内胆囊癌发病率为3.95/10万人（男性3.70/10万人，女性4.21/10万人），死亡率为2.95/10万人（男性1.9/10万人,女性2.1/10万人）3。（二）危险因素胆囊结石、胆囊息肉样病变、胆囊慢性炎症、保胆取石术后是目前公认的胆囊癌危险因素4。Alshahri和Abounozha5研究确认最大径3cm的结石会增加胆囊癌的发生风险。Huang等6通过系统性回顾30项涵盖亚洲、欧洲、美洲人群的研究，发现胆囊结石的存在不仅增加胆囊癌的发生风险，亦增加其他胆道肿瘤的发生风险，该结论佐证了胆囊良性疾病外科治疗的专家共识（2
4、021版）7中应积极治疗胆囊结石的观点。既往观点认为，瓷性胆囊也是胆囊癌危险因素之一，但Appel等8分析133例影像学确诊的瓷性胆囊患者资料后，发现仅6%的瓷性胆囊确诊时合并胆囊癌，影像学确诊的单纯瓷性胆囊患者经过平均6年随访后无患者进展为胆囊癌。最近研究者关注了几种常见药物对胆囊癌发病风险的影响。Kamal等9基于一项包含了738881名瑞典人群的队列研究，发现长期使用质子泵抑制剂可能增加胆囊癌等胆道系统肿瘤的发生风险。而Prasai等10回顾性分析美国梅奥诊所795例胆囊癌患者和1590例对照者资料，认为单独使用阿司匹林或联合使用他汀类药物可能有助于降低胆囊癌的发生风险。另一项研究讨论了
5、女性围绝经期激素替代治疗与胆道系统肿瘤发生风险的相关性，此项巢式病例对照研究纳入1682例胆道系统肿瘤患者和8419例对照者，发现联合使用雌孕激素治疗及使用口服制剂可能增加胆囊癌的发生风险，而单独雌激素治疗可能降低胆管癌的发生风险11。二、诊断方法(一)外周血实验室检查肿瘤标志物是胆囊癌重要诊断依据之一,血清CA19-9,癌胚抗原(Carcinoembryonicantigen,CEA)是常用指标，但学界对于最佳临界值的选择仍有争议。Kang等12回顾性分析了751例胆囊癌患者和2310例对照者的临床资料，发现将CEA正常值上限5gL和CA19-9正常值上限37U/ml作为临界值时，两者诊断胆
6、囊癌的灵敏度仅为12.1%和28.7%;如将CEA和CA19-9的临界值设为2.1g/L和26U/ml,灵敏度可分别升至42.9%和38.2%,但仍然较低。Kim等13则认为，将CA19-9最佳临界值设为65U/ml有助于预测胆囊癌患者预后。此外，Yamamoto等14探讨了CA19-9对手术决策的影响，发现CA19-9250ml的胆囊癌患者即使接受根治性手术也可能并不获益。其他实验室检查，如血常规、肝功能、凝血功能等对于胆囊癌的诊断价值有限，但2021年有多篇研究报道血小板分布宽度15、平均血小板体积16、红细胞分布宽度17、血清纤维蛋白原18、血清白蛋白和Y-谷氨酰转肽酶比值19、外周血淋
7、巴细胞计数和C反应蛋白比值20、C反应蛋白和血清白蛋白比值21等指标可反映全身炎症及营养状况，对于胆囊癌患者预后亦有一定预测价值。XU等22系统性回顾了各类血常规相关指标对胆囊癌预后的预测作用，认为外周血中性粒细胞和淋巴细胞比值具有最佳效能。Kucuk和Mizrak23发现外周血中性粒细胞和淋巴细胞比值、单核细胞和淋巴细胞比值、血小板和淋巴细胞比值可用于鉴别胆囊良恶性病变。随着对肿瘤免疫及肿瘤微环境的研究深入，多种有助于诊断和疗效预测的新型外周血生物学标志物被发现。Roderburg等24使用酶联免疫吸附法检测了胆道系统肿瘤患者术前外周血中的程序性细胞死亡蛋白-1配体(programmedce
8、lldeath1ligand1,PD-Ll)的表达水平，发现其显著低于健康对照人群；有趣的是，部分患者术后外周血PD-LI水平可回升至正常水平而PD-LI仍位于低水平者预后欠佳。外周血外泌体检测也是胆囊癌体外诊断的一大方向，通过高通量测序手段检测外泌体中的核酸、蛋白质等分子，可辅助诊断胆囊癌。Ueta等25发现外周血外泌体的miR-1246和miR-451a在胆囊癌患者中分别出现明显的上调和下调，有助于胆囊癌的诊断和预后预测。Priya等26则利用蛋白质组学技术挖掘出胆囊癌患者外周血外泌体中可作为诊断标志物的NT5E、ANPEP.MME等蛋白质。Ren等27鉴定了胆囊癌患者与黄色肉芽肿性胆囊炎
9、患者外周血外泌体中差异表达的信使RNA和各类非编码RNA,为临床鉴别两类疾病提供了新方向。（二）影像学检查在胆囊癌现行诊疗模式中，影像学检查是最重要的有助于鉴别诊断和分期的检查。胆囊癌诊断和治疗指南（2019版）4推荐使用超声、内镜超声、CT.MRL正电子发射计算机断层显像等方法对胆囊癌进行评估。2021年该领域研究仍聚焦前述5种影像学检查方法，主要是对现有方法的总结和优化。基于量化的影像学特征进行临床预测模型的构建是当下胆囊癌影像学研究的热点方向。Choi等28基于胆囊癌CT图像，对肿瘤特性及周边侵犯等影像学特点进行人工定量，使用Cox回归方法构建了胆囊癌根治性切除术后预后的列线图预测模型。
10、Liu等29则通过提取胆囊癌CT影像组学特征，使用LASSO回归方法构建胆囊癌淋巴结转移的列线图预测模型。随着医学影像和人工智能学科的相互交叉融合，可以预见该领域未来将有更多高质量研究涌现。值得关注的是，有几篇关于内镜逆行胰胆管造影（endoscopicretrogradecholangiopancreatography,ERCP）诊断胆囊癌的病例报道30,31因胆囊的解剖位置特殊，术前进行病理活检通常只能通过超声或CT引导下穿刺，但此类操作无法直视病灶,准确率有限，且存在肿瘤细胞经穿刺孔道转移的风险。经ERCP胆胰管子母镜检查系统可实现直视下操作，有助于提高活检准确率。另外，Kawahara
11、等32报告了35例经乳头插管实现胆囊引流并留取胆汁做液基细胞学涂片诊断胆囊癌的经验，该方法的灵敏度和特异度可分别达78.9%和100%。基于胆汁的基因组学33、蛋白质组学34、微生物组学35等多组学研究已被证实具有可行性，ERCP与高通量测序技术结合有望使胆囊癌的精准诊疗更上一个台阶。三、病理学检查()胆囊内乳头状肿瘤(intrach。IeCyStiCpapillaryneoplasmfICPN)ICPN是2019年WHO消化系统肿瘤分类第5版36中提出的4种胆囊肿瘤侵袭前病变之一，其余3种为上皮内瘤变、幽门状腺瘤和黏液性囊性肿瘤。此概念最早可追溯至2012年,Adsay等37回顾性分析387
12、1例手术切除的胆囊标本后厘清了ICPN这一概念，并发现ICPN在所有胆囊标本中占4%,约6%的胆囊癌起源与ICPN有关。依据WHO标准，ICPN被定义为肉眼可见的腔内生长型肿瘤，镜下表现为乳头状或绒毛状上皮，具有良好纤维血管束的管状结构，极少量间质，分为胃型、肠型、胆道型和嗜酸型4种亚型38。目前国际上对于ICPN仅有一些零散或小宗病例报道，2021年发表的ICPN研究均为日本学者所做的小样本回顾性分析38z39,40z41o后续研究需进一步关注ICPN与胆囊癌的关系、ICPN患者预后等内容，才能更好地帮助临床决策。(二)特殊病理学类型广义的胆囊癌包含了胆囊所有恶性肿瘤，胆囊腺癌是其中最常见的
13、类型，但在临床诊疗中也需了解其他少见病理学类型的特点，如胆囊腺鳞癌、胆囊神经内分泌肿瘤等。Murimwa等42对比了美国国家癌症数据库中12455例胆囊腺癌和703例胆囊腺鳞癌的临床和病理学资料，发现胆囊腺鳞癌通常病灶更大、分化更差、晚期病例更多且预后更差，数据显示辅助放化疗对改善其预后有一定帮助，但尚无针对性治疗方案。神经内分泌肿瘤近年来颇受关注，胃肠道及胰腺神经内分泌肿瘤相对被人熟知胆囊神经内分泌肿瘤则较为少见。D。第43在韩国进行的多中心研究使用倾向性评分匹配(propensityscore-matched,PSM)法分析了19组患者资料，发现胆囊神经内分泌肿瘤与胆囊癌总体预后相近，根治
14、性切除和辅助化疗可改善其治疗效果。生长抑素类似物对于胆囊神经内分泌肿瘤的有效性仍待研究。此外，临床医师还需认识到胆囊淋巴瘤、胆囊癌肉瘤、胆囊脂肪肉瘤及其他部位肿瘤转移至胆囊等罕见情况的可能性。四.外科治疗(一)围手术期管理胆囊癌常因压迫或直接侵犯肝门部及肝外胆管引起梗阻性黄疸，如何管理此类患者一直是胆囊癌外科治疗中的热点话题之一。LV等44系统性回顾了8项研究，发现合并黄疸的胆囊癌的可切除率、RO切除率、术后并发症发生率和总体生存（OVeraIlsurvival,OS）率均低于无黄疸者，建议对其进行多学科综合管理，谨慎把握手术指征。而对于可切除胆囊癌，ChaUdhary等45发表的单中心数据表
15、明,合并黄疸者五年生存率低于无黄疸者（21.9%比68.3%,P0.05）;术前使用经皮胆道引流减黄将增加腹膜转移风险且是不良预后的危险因素，提示使用经内镜胆道引流减黄的效果可能更佳。（二）肝脏切除范围对Tlb期以上胆囊癌进行联合肝脏切除已成为共识，但对肝脏切除范围仍有争论，尤以T2期胆囊癌的手术策略为当前讨论焦点。第8版AJCC胆囊癌分期系统将T2期胆囊癌分为T2a期（腹腔侧）和T2b期（肝脏侧）两种类型4,但Sung等46的研究发现，T2a期和T2b期患者的5年OS率并无显著差异,亚组分析结果显示对T2b期患者行联合肝脏切除（包括楔形切除和解剖性肝脏4b、5段切除）能改善预后。Chen等4
16、7将国内多中心数据进行了PSM分析，发现解剖性肝脏4b、5段切除相较于楔形切除不能提高T2期胆囊癌患者的OS时间，但能延长无病生存时间（HR=0.708,95%CI:0.506-0.991,P=0.040）,不过同时也存在较高的围手术期并发症发生率（28.5%比9.1%zP0.01）和更长的住院时间（17.3d比10.2d,P0.01）o虽然该研究结果显示对T2期胆囊癌行解剖性肝脏4b、5段切除效果更优，但持反对意见的学者亦不在少数。在针对此项研究的评论文章中，Taura48认为要想真正实现解剖性肝段切除应基于Glisson系统进行显影，临床实践中往往将一些扩大的楔形切除误称为解剖性肝段切除，而该项回顾性研究并未对此做出清晰定义，应谨
