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1、2023儿童神经精神性狼疮诊治进展摘要神经精神性狼疮neuropsychiatricsystemiclupuserythematosus,NPSLE)是系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus,SLE)出现中枢或外周神经系统受累时的表现。NPSLE是SLE患者发病和死亡的第二大原因，仅次于狼疮性肾炎。NPSLE的发病机制错综复杂，自身抗体的形成、血脑屏障损伤、血栓栓塞、炎症介质等多种因素参与了发病过程。儿童NPSLE最常见的症状是头痛，其他常见症状有癫痫发作、认知功能障碍、情绪障碍、精神病和脑血管疾病等。NPSLE目前尚无统一的诊断标准，需要综合临床症状、血清学检测
2、、脑脊液检查、影像学等多方面评估,并排除其他病因。对症治疗、糖皮质激素、免疫抑制剂、抗凝治疗是NPSLE患儿目前主要的治疗方法。系统性红斑狼疮(systemiclupuserythemat-osus,SLE)是一种自身免疫性疾病，可引起多器官损害，常累及皮肤、肾脏、肺、心脏和脑。当出现中枢或外周神经系统受累时称为神经精神性狼疮(neuropsychiatricsystemiclupuserythematosuszNPSLE),即狼疮性脑炎。NPSLE是SLE患者发病和死亡的第二大原因，仅次于狼疮性肾炎。原发性神经精神症状可由免疫、炎症或缺血介导引起，继发性神经精神症状可由治疗、感染、代谢异常或
3、其他疾病引起。NPSLE的临床表现复杂多样，包括头痛、癫痫发作、情绪障碍、认知功能障碍等，目前尚不存在诊断的金标准,影像学检查有助于排除其他病因101发病机制NPSLE的发病机制错综复杂启身抗体的形成、血脑屏障损伤、血栓栓塞、炎症介质等多种因素参与了NPSLE的发病过程2-3L自身抗体形成是SLE的一个重要特征，研究表明，多种自身抗体如抗磷脂抗体、抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartatereceptor,NMDAR)抗体、抗核糖体P抗体、抗水通道蛋白4(aquaporin4,AQP4)抗体、抗内皮细胞抗体(anti-endothelialcellantibodie
4、szAECA抗微管相关蛋白2(microtubule-associatedprotein2,MAP2)抗体、抗超抗原抗体，均与NPSLE的临床表现及预后密切相关40过度应激、感染、炎症介质等可能导致血脑屏障损伤，从而使血清中的自身抗体渗透进入大脑,发挥神经毒性作用。然而，有研究表明在血脑屏障完整的NPSLE患者的脑脊液中发现自身抗体提示存在鞘内自身抗体合成的可育目51在NPSLE患者的脑脊液中，可检测到白介素(IL)-6、IL-8、干扰素(IFN)-aIFN-Y等细胞因子水平的升高，提示炎症介质可能破坏血脑屏障的完整性并在NPSLE的发病过程中起着重要作用2,6I)此外，治疗过程中糖皮质激素和
5、免疫抑制剂的应用增加了SLE患者中枢神经系统感染的风险5,712临床表现NPSLE患儿临床表现复杂多样，以中枢神经系统症状多见，周围神经系统症状发生率较低8o根据不同临床表现，NPSLE可进一步分为局灶性NPSLE和弥漫性NPSLE。局灶性NPSLE表现为局限性中枢神经系统受累，通常由抗磷脂抗体相关的静脉血栓或动脉缺血发作事件引起。1999年美国风湿病学会AmericanCollegeofRheumatology,ACR）制定了详细的NPSLE分类，具体分为19种。其中与中枢神经系统病变相关的12种：无菌性脑膜炎、脑血管病、脱髓鞘综合征、头痛、运动失调、脊髓病、惊厥发作、急性精神错乱状态、焦虑
6、状态、认知功能障碍、情感障碍、精神病。与外周神经系统病变相关的7种：急性炎症脱髓鞘多发神经根病、自律神经紊乱、单神经病、重症肌无力、卢页骨病变、神经丛病、多发性神经病。2019年欧洲抗风湿病联盟（EuropeanLeagueAgainstRheumatism,EULAR）联合ACR发布的SLE分类标准中，将神经精神症状分为3种：急性脑功能障碍（澹妄精神病样症状、惊厥9o此外，有研究报道后部可逆性脑病综合征与儿童NPSLE有关,且具有典型的核磁共振成像（MRI）表现101国外一项荟萃分析显示，1463例SLE患儿中有351例（29.9%）发生了869次神经精神性狼疮事件，头痛发生率最高，为52.
7、2%,其次为癫痫发作、认知功能障碍、情绪障碍、精神病和脑血管疾病，外周神经病变和重症肌无力发生率相对较低,是儿童NPSLE较为罕见的表现111石丹英等12对58例并发NPSLE的SLE患儿进行回顾性分析，发现头痛是儿童NPSLE最常见的神经精神症状,其次是癫痫发作和脑血管疾病。血小板计数降低、抗心磷脂抗体阳性和激素治疗不规范是NPSLE发生的危险因素。郝胜等13研究发现，儿童NPSLE发生率约为26.4%,临床表现各异，最常见症状是头痛,其次是癫痫发作。NPSLE可发生在疾病的任何阶段，且与SLE活动程度无关。3辅助检查目前，临床上NPSLE尚无诊断的金标准，主要依靠血清学、脑脊液、脑电图及影
8、像学检查等辅助诊断。值得注意的是NPSLE是一种排除性诊断,必须排除其他原因（如感染和肿瘤）才能最终确定诊断。3.1 血清学检查研究表明，多种自身抗体与NPSLE的发生密切相关140抗磷脂抗体阳性者发生NPSLE的可能性约为抗磷脂抗体阴性者的2倍150抗核糖体P抗体在SLE患者中具有高度特异性，高滴度的抗核糖体P抗体与精神病、抑郁、癫痫发作、昏迷、横贯性脊髓病和无菌性脑膜炎有关16-170抗AQP4抗体与视神经脊髓炎密切相关，然而也有一些患者抗AQP4抗体持续阳性，但未出现视神经脊髓炎或其他神经系统症状181AECA与精神病和抑郁症相关19-20o在SLE患者中,76.5%的患者抗MAP2抗体
9、阳性，且与神经精神症状有关,包括精神病、癫痫发作、神经病变和脑炎21o3.2 脑脊液检查脑脊液检查是诊断NPSLE的重要依据，NPSLE患者脑脊液的压力、蛋白及白细胞增高,糖及氯化物正常或轻度减低，但脑脊液常规和生化检查结果缺乏特异性。近年来，越来越多的研究表明脑脊液生物标志物有望成为诊断和评估NPSLE病情的有力证据。IChinoSe算22研究发现，将NPSLE患者的脑脊液与非神经精神性SLEx多发性硬化和脑积水患者的脑脊液进行比较，NPSLE患者的抗超抗原抗体滴度明显高于其他组。Arinuma等23研究发现，脑脊液抗NMDAR抗体与弥漫性NPSLE相关。Yamada等24研究发现,抗MAP
10、2抗体可在33.3%的NPSLE患者脑脊液中检测到，对NPSLE具有高度特异性。此外，脑脊液中的抗核糖体P抗体、抗SSA抗体、抗磷脂抗体可能是NPSLE患者潜在的生物标志物。3.3 脑电图检查脑电图检查对NPSLE患儿的诊断有着重要作用。石丹英等12研究发现86.4%的NPSLE患儿脑电图存在异常改变，主要表现为背景活动慢化，节律差、电压偏低。郝胜等13研究发现，在21例行脑电图检查的NPSLE患儿中异常改变12例（57.1%）,主要表现为弥散性慢活动增加。3.4 影像学检查头颅MRl是目前用于评估NPSLE患者的影像学金标准25z对识别NPSLE患者的脑梗死、出血、横贯性脊髓炎特别敏感。功能
11、MRI（fMRI）可用于评估SLE患者的认知功能。磁共振波谱（MRS）可发现提示NPSLE存在的早期代谢异常，如炎症、细胞损伤和脱髓鞘等260磁化转移成像MTl）对结构性脑损伤较为敏感,有助于监测NPSLE的进展27o值得注意的是，头颅MRI正常并不能排除NPSLE。临床上新诊断的NPSLE患儿中仅有25%头卢页MRI出现异常。相较于头颅MRI,正电子发射断层显像CT（PET-CT）可以早期发现NPSLE患儿的颅内改变,为早期诊断提供依据。马明圣等28研究发现，NPSLE患儿的头白页PET-CT主要表现为大脑皮质糖代谢减低，伴或不伴局部糖代谢增高。3.5 其他评估工具目前有多种筛查工具可用于评
12、估SLE患者的认知障碍、焦虑和抑郁。蒙特利尔认知评估(montrealcognitiveassessmentquestionnaire,MoCA)可以作为NPSLE患者的有效筛查工具290流调中心抑郁量表(centerforepidemiologicalstudies-depressionScale,CES-D)和医院焦虑抑郁量表(hospitalanxietyanddepressionscale,HADS)分别是抑郁和焦虑筛查的有效工具。4治疗4.1 对症治疗对症治疗包括心理疏导、抗癫痫、抗抑郁、抗焦虑、抗精神病等。对于单次或非频繁的癫痫发作，如果不存在严重脑损伤、部分性发作、与癫痫有关的头
13、颅MRl异常改变、癫痫样脑电图等复发的高风险特征,不推荐常规使用抗癫痫药物300对于抑郁、焦虑的NPSLE患儿视情况实施药物干预或心理治疗。止匕外，应及时识别和积极治疗可能加重NPSLE病情的因素，如高血压、感染、代谢紊乱、药物不良反应等。4.2 糖皮质激素糖皮质激素是治疗NPSLE的一线药物。对于急性重症的NPSLE患儿建议使用甲泼尼龙1530mg(kgd),连续3d,冲击治疗311值得注意的是，SLE患者治疗过程中频繁使用糖皮质激素也可能与NPSLE的发生有关32-3304.3 免疫抑制剂免疫抑制剂包括环磷酰胺、硫嗖噤岭、霉酚酸酯、环泡素A等。环磷酰胺联合激素冲击治疗适用于重症和难治性NP
14、SLE患儿，硫嗖瞟岭、霉酚酸酯、环抱素A适用于NPSLE患儿的维持治疗34o4.4生物制剂利妥昔单抗通过清除B淋巴细胞发挥免疫抑制作用，适用于重症或对免疫抑制剂效果欠佳的NPSLE患儿351Tokunaga等36研究了10例使用利妥昔单抗治疗的难治性NPSLE患者，发现利妥昔单抗可以快速改善认知功能障碍、精神病、癫痫发作等中枢神经系统症状。Dale等37研究发现，利妥昔单抗可有效改善NPSLE患儿的神经系统预后。4.5 其他治疗免疫球蛋白可有效缓解NPSLE患者的情绪障碍和认知功能障碍38L血浆置换适用于重症SLE患儿的急性期,可以降低体内的自身抗体水平，改善NPSLE患者的中枢神经系统症状390抗磷脂抗体阳性的NPSLE患儿建议使用华法林抗凝治疗31,推荐的国际标准化比值(internationalnormalizedratiozINR)目标为2.53.0,在华法林治疗后仍有血栓复发的患者，INR应维持在3.04.0。低剂量的阿司匹林可用于抗磷脂抗体阳性患者的血栓预防400参考文献(略)
