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1、2023成纤维细胞生长因子21治疗肥胖症及其相关代谢性疾病研究进展摘要成纤维细胞生长因子（FGF）21是一类新近发现的代谢调节因子，主要由肝脏分泌，与靶组织的FGF受体（FGFR）及共受体0-kloth。形成的受体复合物结合，发挥减重、降血糖、改善脂代谢以及减少组织炎性反应等作用。实验证实，外源性给予FGF21能够通过诱导能量消耗、促进脂肪分解、减少脂质合成、促进白色脂肪组织棕色化、增加脂联素水平和改善瘦素抵抗等发挥减重、改善糖脂代谢、保护胰岛和心肌细胞的作用。目前，基于FGF21的药物研发成为当前的研究热点，主要包括人FGF21类似物和FGF21受体激动剂两种，已在动物和人体试验中应用于改善
2、肥胖症及非酒精性脂肪性肝炎、糖尿病等代谢异常相关疾病，有望成为治疗这些疾病的新药。【关键词】成纤维细胞生长因子21;肥胖症；糖脂代谢；人成纤维细胞生长因子21类似物；成纤维细胞生长因子21受体激动剂刖百目前，全球肥胖及其相关代谢性疾病的发生率正在逐年上升，肥胖发病机制以及减肥药物的研发受到越来越多的关注。2005年，Kharitonenkov等1首次研究发现,成纤维细胞生长因子(FGF)21干预ob/ob和db/db小鼠,能促进脂肪细胞摄取葡萄糖，显著降低小鼠血糖和血脂水平，而转基因过表达FGF21能防止肥胖的发生发展。之后多项研究也证实了FGF21在减肥和改善糖脂代谢方面的有益作用1-30因
3、此，FGF21成为目前减肥药物研发的靶点。由于天然FGF21半衰期较短，所以基于FGF21的药物主要延长FGF21的半衰期,增强与受体的结合能力,包括人FGF21(hFGF21淡似物和FGF21受体激动剂(FGF21RA)41另外，研究发现，FGF21联合胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的双激动剂药物具有更显著的改善糖脂代谢作用5Jo本文主要就FGF21减重和改善糖脂代谢作用机制及FGF21类药物研发现状进行综述。1 FGF21概述2000年，研究者发现了FGF家族的新成员FGF21602005年，研究首先发现FGF21主要参与代谢调节10现在认为，肝脏、脂肪组织、胰腺及心脏均可以合成和分泌F
4、GF21。FGF21与成纤维细胞因子受体(FGFR)及单程跨膜蛋白-Klotho(KLB)组成的受体复合物结合发挥作用。FGFR在体内广泛存在,而KLB主要分布在肝脏、脂肪组织、胰腺、心脏和大脑，因此FGF21可以通过自分泌、旁分泌及内分泌的形式发挥调节糖脂代谢的作用70研究发现，运动可以增加FGF21的循环水平，提高脂肪组织对FGF21的敏感性8;禁食、氧化应激可以增强过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR-)与FGF21反应元件的结合,促进FGF21合成9;蛋白质摄入与循环FGF21水平呈负相关,而果糖摄入与其呈正相关10O2 FGF21减重和改善糖脂代谢的作用及其机制诸多研究证实，外源性给
5、予FGF21可以减轻体重，降低血糖，改善胰岛素抵抗和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）9z具体作用机制如图1o2.1 FGF21激活棕色脂肪组织（BAT）和白色脂肪组织（WAT）棕色化，促进能量消耗FGF21通过作用于交感神经激活BAT和WAT棕色化11Douris等11研究发现，将FGF21经雄鼠侧脑室注入其中枢神经系统后，在小鼠腹股沟WAT中，解耦联蛋白（UCP）1和脱碘酶2表达明显增加；WAT中出现大量多房脂肪细胞，UCP1染色阳性,提示WAT棕色化11FGF21增加BAT和腹股沟WAT交感神经末梢中去甲肾上腺素的释放，促进WAT棕色化、激活BAT,小鼠代谢率（耗氧量）升高17%,提示产热耗
6、能增加m2.2 FGF21能够调节糖脂代谢、抑制炎症和氧化应激状态研究发现，FGF21可以促进脂肪分解、减少脂质合成。KeiniCke等2研究表明，接受FGF21注射的雄性饮食诱导肥胖（DIO）小鼠体重明显降低,其肝脏中促进脂肪分解的肝三酰甘油脂肪酶和甘油三酯（TG）脂肪酶表达上调。给DIO小鼠注射FGF21后,FGF21通过促进WAT和BAT中富含TG的脂蛋白分解，降低TG含量12oFGF21可以抑制肝脏中脂肪合成相关基因固醇调节元件结合蛋白1c的表达4,降低血浆非酯化脂肪酸的水平,减少肝脏极低密度脂蛋白-胆固醇的脂质合成与沉积口2o另外，给予DlO小鼠FGF21干预具体内促进脂肪酸氧化的P
7、PAR-涮过PPAR-Y共激活因子-1。表达均明显上调，提示FGF21可以促进脂肪酸氧化20FGF21也可以减轻肝细胞的内质网应激和氧化应激，限制内毒素诱导的肝脏炎性损伤40DIO小鼠在接受FGF21注射后体重减轻,其肝脏中促炎因子白细胞介素18和炎性标志物脂质运载蛋白2的表达减少，肥胖状态下氧化应激的UCP2和炎性反应的KB激酶抑制剂E基因表达的增加被抑制2oFGF21可以保护胰岛细胞免受糖脂毒性诱导的凋亡，促进细胞存活，在维持胰岛功能和胰岛素敏感性方面发挥重要作用，从而有助于维持葡萄糖稳态13oFGF21缺乏使胰腺更易发生炎症，而FGF21的长期补充可以显著改善胰腺炎症，抑制炎性细胞因子、
8、趋化因子，促进胰腺中抗炎因子的表达13oFGF21可以保护心肌细胞免受缺血性细胞死亡和炎症引起的氧化损伤，并且保护心脏免受高脂肪饮食诱导的心脏脂肪变性引起的炎症和纤维化1402.3 FGF21增加脂联素水平，改善瘦素抵抗众所周知，脂联素具有减肥、降血糖、增加胰岛素敏感性等改善糖脂代谢的有益作用15O研究发现，FGF21可促进脂肪细胞中脂联素的合成和分泌，升高小鼠血清脂联素水平，从而促进肝脏或骨骼肌等组织的能量代谢，增加胰岛素敏感性150另外，实验证实，FGF21还可以降低血清瘦素水平，改善肥胖状态下的瘦素抵抗2L连续18d给DIO小鼠皮下注射FGF21,小鼠血浆瘦素水平降氐，肝脏瘦素受体基因表
9、达增加2o3 FGF21类药物治疗肥胖症及其相关代谢性疾病FGF21减重和改善糖脂代谢的有益作用使其成为目前药物研发的靶点，但天然FGF21在体内的半衰期仅为0.51.5h,易被成纤维细胞激活蛋白分解失活10,因此基于FGF21的药物研究重在改进其生物物理性质和代谢动力学特征。目前FGF21类药物包括hFGF21类似物和FGF21RAohFGF21类似物主要延长药物半衰期，如LY2405319的生物活性与天然FGF21类似,其半衰期为153.0h;BMS-986036是将FGF21与聚乙二醇残基共犯链接形成更稳定的化合物，半衰期为22h40FGF21RA的设计靶点主要为FGFR1和KLB如R1
10、MAbI是一种仅与FGFR1结合的单克隆抗体,而C3201是一种双受体特异性多肽与FGFRl和KLB都具有高亲和方4o目前，已有多项研究探索FGF21类药物治疗肥胖及其相关疾病的疗效。3.1 FGF21类药物治疗肥胖症R1MAb1是一种仅与FGFR1结合的单克隆抗体，接受该药物注射的db/db小鼠在注射后第7天体重明显降低4;mimAb1是一种仅与KLB高亲和力结合的单克隆抗体，能够诱导FGFR1c-KLB二聚化，特异性激活FGFR1C-KLB信号通路40实验表明，在第1、3周给肥胖的猴子皮下注射两次mimAb1,在第5周可以观察到猴子体重下降约10%并持续至实验结束，其血浆TG水平在第2周可
11、下降约45%并持续至第7周161PF-05231023是一种FGF21长效类似物，其半衰期达2837h4o在一项安慰剂对照、多剂量递增的临床试验中，连续4周给肥胖或超重的2型糖尿病（T2DM）患者每周静脉注射两次PF-05231023,结果显示体重最多可降低6%,并且可以改善循环脂质的分布、提高血浆脂联素水平3Jo3.2 FGF21类药物治疗NASHCharles等17的试验表明，BMS-986036可以改善肥胖T2DM患者的脂代谢指标,血浆In型胶原前肽（PRO-C3）水平下降约20%（PRO-C3是NASH严重程度和肝纤维化的标志物在一项随机、双盲、安慰剂对照的11a期临床试验中,研究人员
12、招募了超重或肥胖的NASH受试者，分别接受10mg/d（n=25）和20mg/d（n=24）的BMS-986036,共持续16周18O结果显示，与安慰剂对照组（n=26）相比，两个试验组受试者的平均肝脏脂肪指数显著降低,分别下降6.8%和5.2%;血清PRO-C3水平明显下降,分别为30%和19%。此外，谷丙转氨酶、谷草转氨酶、低密度脂蛋白-胆固醇及TG浓度下降，脂联素水平升高18oHarrison等19的试验也表明长效Fc-FGF21融合蛋白可有效降低NASH患者的肝脏脂肪指数。3.3 FGF21类药物治疗糖尿病有实验表明，给予db/db小鼠FGF21类似物干预，其与注射磷酸缓冲盐溶液的小鼠
13、相比，血糖下降约10mmolU20oZhu21硼发出一种更稳定的FGF21变体FGF21SS,能够逆转在炎症脂肪细胞中由炎性因子引起的细胞胰岛素抵抗，恢复对胰岛素的敏感性，显著降低ob/ob小鼠的血糖。NGM313是一种特异性激活FGFR1C-KLB受体复合物的双受体多肽。新近临床试验证实，胰岛素抵抗的肥胖患者应用NGM313治疗5周后,受试者的空腹血糖水平显著降低,血糖钳夹实验表明,葡萄糖利用率可增力11(2.00.4)mgkg-1min-1,提示胰岛素抵抗得到明显缓解220提示FGF21类药物在治疗糖尿病方面有较大潜力。3.4 FGF21类药物与其他方式的联合应用研究发现，肥胖和T2DM患
14、者对FGF21有明显的耐药性，因此FGF21类似物联合其他降糖药或者运动干预能更好地发挥减肥、降糖作用230给ob/ob小鼠皮下注射FGF21-GLP-V双激动剂4周,能更显著地减重，降低血清谷丙转氨酶和TG浓度，改善肝脏的脂肪变性和炎性状态，降血糖效果也更加显著20o此外,FGF21和胰岛素的联合应用可以更好地改善小鼠代谢2403.5 FGF21类药物的不良反应FGF21类药物在减重以及缓解糖脂异常方面效果显著，部分药物已经进入临床试验阶段，并取得了良好的结果，但是FGF21类药物也存在一定的不良反应，如高TG血症的肥胖患者给予PF-05231023治疗观察到收缩压和舒张压分别升高15.1m
15、mHg(1mmHg=0.133kPa)和9.0mmHg,心率增加5.4次min25;并且骨吸收标志物I型胶原交联C-末端肽增加,骨形成标志物骨钙素降低30肥胖的T2DM患者接受LY2405319的皮下注射，超过50%的受试者体内可以检测到抗FGF21抗体4o4总结与展望FGF21具有减重、降血糖、增加胰岛素敏感性等改善糖脂代谢的作用。hFGF21类似物和FGF21RA均有较好的减肥、改善NASH和糖尿病的作用，联合其他降糖药物和运动干预，效果更明显。但是存在升高血压、加快心率等不良反应。尚需更多的研究进一步探索这类药物的代谢动力学特征、药物效用以及安全性和耐受性问题，也需研发基于FGF21的更安全有效的新药。
