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1、最新：慢性乙型肝炎防治指南修订过程中关于慢性HBV感染自然史讨论2022年12月，中华医学会肝病学分会和感染病学分会联合发布了慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）（以下简称指南），该指南的亮点之一：对慢性HBV感染自然史分期的命名和定义进行了修订。本文仅就该指南修订过程中关于慢性HBV感染自然史的讨论要点简述如下。1是沿用2019年版指南还是与国际接轨新的自然史分期？直至2022年10月，本指南仍沿用2019年版指南对慢性HBV感染自然史分期的命名和定义。但2019年版指南对自然史的分期和命名存在如下问题：（1）目前国内外大多数指南、共识和专家意见均已将慢性HBV感染自然史分为HBeAg阳性慢
2、性HBV感染、HBeAg阳性慢性乙型肝炎、HBeAg阴性慢性HBV感染和HBeAg阴性慢性乙型肝炎等4个期【2-7，因多项研究8-13表明,所谓免疫耐受期或非活动期HBV感染均存在HBV特异性T淋巴细胞免疫；有HBVDNA整合,肝细胞癌发生已经启动；有疾病进展，而非良性期；2019年版指南表2的题目为慢性HBV感染自然病程分期欠妥各国指南均称自然史（naturalhistory）,国内也习惯称自然史，不应称自然病程分期；（3）该表2中右侧第一列抗-HBs、抗-HBe和抗-HBC是多余的，各国指南只列对慢性HBV感染自然史分期有用的HBSAg、HBeAg、HBVDNAsALT和肝脏病理学等5项（
3、表D；（3）将所谓免疫清除期和再活动期的HBVDNA水平分别定为104IUmL和1（PumL与该指南推荐意见61血清HBVDNA阳性、ALT持续异常（大于正常值上限）且排除其他原因所致者，建议抗病毒治疗相矛盾。*1慢性HBv感染自然病程分期TableIPhase*ofthenaturalcourseOrchronicHBVinfection1项目免疫耐受期（慢性HBV携带状套）免疫清除期（HBeAg阳性CHB）免及控制期（IE活动性HBltAg携带状毒）再活动期（HBeAe阴性CHB）HBV血清学标忐物IIBMAI:(IlIZmL)I10*2x102xl042X10ALT正常持续或反或升高正常
4、持续或反贪升矗肝病理学无明8炎症坏死“明SL炎症坏死无或仅行轻度炎痉.可有明也炎症坏死和纤维化租/或纤维化有不同悭度的肝雄化ft/或纤维化2将原免疫耐受期和非活动期分别称HBeAg阳性和阴性慢性HBV感染是否合适？有专家认为,将原免疫耐受期和非活动期分别称HBeAg阳性和阴性慢性HBV感染不合适,建议将免疫耐受期称为HBeAg阳性慢性HBV携带者，将非活动期称为非活动性HBsAg携带者。但传染病学对感染和疾病是有不同定义的。例如：（1）HIVRNA阳性，但无任何临床症状和体征，称为HlV感染；如HIVRNA阳性，并有临床症状和体征，则称为艾滋病叩4书】。（2）如粪便脊髓灰质炎病毒检测阳性，但无
5、任何临床症状和体征,称脊髓灰质炎病毒感染；如粪便脊髓灰质炎病毒检测阳性，并有临床症状和体征，则称为脊髓灰质炎患者。（3）如新冠病毒核酸或抗原阳性，但无任何症状和体征，称为新冠病毒感染”；如新冠病毒核酸或抗原阳性，并有临床症状和体征，则称为新冠病（COVlD-19）。3免疫耐受期HBVDNA水平是108IUmL还是1（FnjmL?有专家根据参考文献【同提出，将所谓免疫耐受期患者的HBVDNA水平定为108IUmL.经查，该文HBVDNA水平的单位是拷贝/mL,且其免疫耐受期患者的入组标准为107拷贝/1111_。大部分指南界定的免疫耐受期HBVDNA水平为107IUmU2-3,伍2引（表2）o表
6、2各国指南界定的“免疫耐受期HBVDNA水平Table2HBVDNAthresholsfortheimmunetolerantphaserecommendedbyinternationalguidelines指南HBVDNA水平美国临床Fj肠病肝病学会2015高水平(200001UmL)美国肝病学会2018很高（典型1aUnJ.）欧洲肝病学会2017IO7IUZmL亚太肝病学会20152XIO7IUml.瑞典抗病谁治疗专家组2020高水平(IO7IU11J-)印度肝病学会2018IO7IUZmL中国台湾肝病学会2019无数据沙特肝病和移植学会2021高水平(IO7IUmI3韩国肝病学会2022
7、一般三10lU/mL4有无不确定期？自然史4个期是否序贯的？不确定期是指初治慢性HBV感染者随访1年，其HBVDNAxALT、HBsAg水平及组织学不符合自然史的4期，称为不确定期患者，占慢性HBV感染者的28%55%【2426。由于本指南将HBeAg阳性慢性乙型肝炎（免疫清除期、免疫活动期）和HBeAg阴性乙型肝炎定义为HBVDNA阳性、ALT异常、肝脏有显著炎症坏死和/或纤维化，该2期一般无不确定期。因此，不确定期主要是HBeAg阳性和阴性慢性HBV感染。因其疾病进展的风险较高，可能需要抗病毒治疗1242刀。为正确理解慢性HBV感染自然史的4个期与免疫和疾病进程的关系,经讨论，本指南特别作
8、了2点说明：(1)尽管自然史分期曾采用免疫学概念来描述，但尚缺乏直接的免疫学证据支持和免疫学指标界定，目前所采用的病毒学、生物化学和组织学指标也难以对所有感染者进行明确分期；(2)慢性HBV感染自然史4个期不是序贯的，并非所有HBV感染者都会序贯出现这个4期。青少年或成年时期感染HBV,多无免疫耐受期，而直接进入免疫清除期；HBeAg阴性慢性乙型肝炎可以从HBeAg阳性慢性乙型肝炎直接发展而来，而并不一定要经过非活动期。但抗病毒治疗的HBeAg阳性慢性乙型肝炎，可由非活动期发展为HBeAg阴性慢性乙型肝炎12叫5慢性HBV自然史分期与临床诊断是否一致？2019年版指南中，慢性HBV感染的自然史
9、分期与临床诊断和慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗的推荐意见不一致,但本指南两者已基本一致，仅HBeAg阳性慢性HBV感染临床诊断为慢性HBV携带状态;HBeAg阴性慢性HBV感染临床诊断为非活动HBsAg携带状态，但其诊断标准两者完全一致12叱6HBeAg阴性慢性HBV感染（非活动期、免疫控制期）的HBVDNA水平是否定为阴性？本指南将HBeAg阴性慢性HBV感染（非活动期、免疫控制期）的HBVDNA水平定为阴性似欠合适：（1）缺乏循证医学证据；（2）与国际指南不一致,已发表的国际指南或专家意见均将HBeAg阴性慢性HBV感染（非活动期、免疫控制期）的HBVDNA水平定为2OOOIUmL246,18
10、-21,23俵3）；（3）本指南将该期HBV感染者的HBsAg定为1OoOlU/mL,一般HBSAg初治HBV感染者的HBVDNA很少为阴性。表3各国指南建议HBeAg阴性慢性HBV感染（非活动期、免疫控制期）的HBVDNA水平Table3HBVDNAthresholdsfortheIlBeAgnegativechronicHBVinfection(inactiveorimmunecontrolphase)recommendedbyinternationalguidelines指南HBVDNA水平亚太肝病学会20152000IUZmL欧洲肝病学会20172000IUZmL美国肝病学会20182
11、000IUmL印度肝病学会20182000IUmL瑞典肝病学会20202000IUmI.沙特肝病和移植学会20202(XX)IUmL美国临床胃肠病肝病学会20212(XX)IUmL韩国肝病学会202220IUmLDusheikoG20232000IUmL7小结慢性HBV感染自然史可分为HBeAg阳性慢性HBV感染、HBeAg阳性慢性乙型肝炎、HBeAg阴性慢性HBV感染和HBeAg阴性慢性乙型肝炎；慢性HBV感染自然史的4个期不是序贯的，并非所有HBV感染者都会序贯出现这个4期；HBeAg阴性慢性乙型肝炎可以从HBeAg阳性慢性乙型肝炎直接发展而来，不一定要经过非活动期旦经抗病毒治疗的HBeAg阳性慢性乙型肝炎可经非活动期发展为HBeAg阴性慢性乙型肝炎（再活动期）不符合慢性HBV感染自然史4个期的患者称为不确定期，在慢性HBV感染者中占28%55%,应引起重视；HBeAg阴性慢性HBV感染（非活动期、免疫控制期）的HBVDNA水平建议修改为2OOOIUmL,以便与国际指南一致。引证本文庄辉.慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）修订过程中关于慢性HBV感染自然史的讨论J.临床肝胆病杂志,2023,39（6）:1295-1298
