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1、最新：遗传性甲状腺素结合球蛋白异常的研究进展摘要甲状腺激素主要包括甲状腺素（T4）和三碘甲腺原氨酸（T3）,外周血中约有75%结合型T4和70%结合型T3与血清甲状腺素结合球蛋白（TBG）结合。遗传性TBG异常主要由SERPINA7因突变所致。根据男性患者血清TBG水平,分为3种类型,即TBG完全缺乏、TBG部分缺乏和TBG量。血清TBG水平的改变,主要影响血清总T4和总T3水平,而对血清游离甲状腺激素无影响,此类患者若能够明确遗传性TBG异常的诊断,则无需治疗。当遗传性TBG异常合并存在其他甲状腺疾病时,甲状腺功能相关指标的实验室检验结果将变得更加复杂,极易导致误诊、漏诊,甚至误治。因此增强
2、对本病的认识可以避免误诊、误治,减少不必要的实验室检验,或不适当的治疗。【关键词】甲状腺激素;甲状腺素结合球蛋白;SERPlNA7基因刖言甲状腺激素（TH）在机体的新陈代谢和生长发育中发挥重要作用。甲状腺激素主要包括甲状腺素（T4）和三碘甲腺原氨酸（T3）。TH释放入血后，99%以上和血清蛋白结合，仅极少量以游离形式存在1。血浆中与TH结合的蛋白质主要有血清甲状腺素结合球蛋白（TBG）、甲状腺素转运蛋白（TTR,又称甲状腺素结合前白蛋白，TBPA）和白蛋白，其中TBG与TH的亲和力最强,血液约有75%结合型T4和70%结合型T3与血清TBG结合。结合型TH无生物学活性，只有游离TH才具有生物学
3、活性，而血清中游离TH浓度极低，仅0.03%的总T4(TT4)和0.3%总T3(TT3)呈游离状态，不到总量的1%。循环血液中游离型与结合型TH之间互相转化，保持动态平衡2。文章结合国内外最新的相关文献，总结了TBG的基因、蛋白质结构及其生理功能特点，并且对59种TBG基因位点变异导致的遗传性TBG异常临床表型的甲状腺功能指标、基因突变位点进行了分析归纳，希望能为临床医生对遗传性TBG异常的诊断及临床管理提供参考。01TBG基因与蛋白质结构TBG属于丝氨酸蛋白酶抑制剂超家族的一员，编码TBG的基因为SERPINA7(serpinfamilyAmember?),SERPINA7是位于X染色体长臂
4、(Xq22.2,ChromosomeX-NC_000023.11)的单拷贝基因3TBG蛋白分子由单个多肽链组成，主要在肝脏合成,分子量为54KDaTBG前体含有415个氨基酸残基去除含有20个氨基酸残基的信号肽后,成熟TBG分子含有395个氨基酸残基。TBG分子含有4个糖基化位点,糖基化修饰是保证其在细胞中翻译后进行正确折叠形成高级结构和最终分泌出细胞的必要条件。糖基化修饰的异常及糖基化位点的改变，会引起TBG与TH结合或亲和力的异常4。02TBG的生理作用TBG主要由肝脏合成，血清中TBG浓度最高，其他组织如羊水、脑脊液和尿液中也含有少量的TBGo血液中TBG浓度随年龄发生变化。TBG分子上
5、虽然仅有一个TH结合位点，但因其与TH亲和力较高，是血清中结合运输TH的最主要蛋白质5。TH与TBG的结合对机体具有重要的生理意义（表1）。TBG分子主要通过变构调节实现对TH的结合和释放，因此TBG分子的质量和数量对血清总TH水平的维持很重要。当血液中TBG水平出现异常时，会引起血清中总TH水平异常，而游离TH水平则不受影响。表1TBG与TH结合的生理意义TBG与TH靖合生理意义作为机体外周循环的TH储备库推持循环血液中TH水平的怯定,免受甲状腺分澎活动急剧变化的影峋增加TH的疏水性防止TH从肾小球滤过.避免从尿液中丢失利于TH在液及组织间的均衡分布堆持血液TH稳态特殊病理条件F,利FTH向
6、特定部位的WJ向运猫向炎症部位纪向运输Tntt：TBG：甲状麻火结合球遗门：T11：甲状腺激水03遗传性TBG异常SERPINA7是X染色体连锁基因,因而遗传性TBG异常遵循X连锁的遗传模式。正常女性有两条X染色体，正常男性仅有一条X染色体，由于存在剂量补偿效应，正常男性和女性个体血清TBG水平无差异。TBG基因杂合突变女性患者TBG水平通常介于男性患者和正常人之间，因而遗传性TBG异常表型在半合子男性患者中才可以完全显示出来。临床上根据半合子男性患者血清TBG水平将TBG异常分为,TBG完全缺乏TBG-CDTBG部分缺乏（TBG-PD）、TBG过量（TBG-E）8目前国内外文献共报道59种T
7、BG基因突变位点。文章中出现的TBG基因及相应蛋白质变异类型，均根据人类基因组变异协会提供的变异序列命名原则进行了规范命名9。遗传性TBG异常的3种经典表型的特征总结见表2。表2遗传性TBC舁常的3种经典表受的挣征总结TBG界南表更TBG-CDTBG-PDTBG-E发病罕见程度相对罕她最常见UlVJt定义T8G基因突变导致男件史存清TBG水平小丁0.5f或小于正前男性平均值的0.003%.几乎检测不到TBCMTBG基因突变导数男依患号血清TBC水平降低,但可以TBG基因的拷贝数异常所致男性忠者中血清TBG浓度升育到正Ir水平的23侪”）估计发病率男性新生儿发病率是I：I50O/”）新生儿TBO
8、PDi率I：401K病新生儿发病车为I：25OOO现有已发表文献报道的TM；基因突变林类33秒18H板I例TRG就因突变类51单位点突变St大突变复合突变缗我不区域突变桥换突变基因揖贝数岸话突变有无谿点K域无无无注:TBG:甲状麻京结台球蛋门;TBGCD:甲状麻水结合球室门完全软乏;TBGTD：甲状腺索结合球Ig门部分缺乏;TBUE：甲状腺宗结合球盘门过量不同类型遗传性TBG异常的发病率和患者的血清TH及TBG水平不同。表3总结了现有文献报道的不同类型遗传性TBG异常的估计发病率和患者血清TT3、TT4、TBG的水平。如表3所示，TBG-CD男性患者的血清TT3、TT4明显降低，均约为其正常值
9、参考范围低值的77%和50%o血清TBG水平降低，一般检测不到。女性TBG-CD包括两种情况：一种是两条X染色体均受累：包括两条X染色体均有TBG突变（纯合突变），或一条X染色体TBG突变另一条X染色体缺失;例如TBG突变合并Turner综合征）12,或一条X染色体TBG突变合并另一条X染色体TBG基因的选择性失活13。这种两条X染色体均受累的女性患者血清TT3、TT4、TBG的水平与TBG-CD男性相似（表3）。另一种情况是一条X染色体受累，即TBG杂合突变。女性TBG杂合突变患者的血清TT3、TT4降低程度不如男性患者明显，相当于血清TT3、TT4的正常值参考范围下限水平。其血清TBG水平
10、约为其正常参考范围下限的60%左右（表3）。从表3中的数据可知，TBG-PD男性患者TBG水平约为其正常参考范围低值的70%;其血清3水平可以在正常低值，血清TT4轻度下降，约为正常参考范围低值的70%oTBG-PD杂合子女性患者血清TBGsTT3水平大多正常,血清TT4水平轻度下降。文献报道的TBG-E家系患者，无论男性还是女性，其血清TBG水平均有明显升高,然而患者游离T3(FT3)、游离T4(FT4)正常，促甲状腺激素(TSH)正常，患者没有甲状腺毒症临床表现10。-3不同类/遗传性TB(；异常患同发病本及性清TBC和总甲状腺率索水平类型发病率性别篁因突变美翌.正常值参号他憎卜限或上限的
11、百分比(%)XlTT,TT4TBG男奉合子77.027.95O.51X8UDTBG-CDeI：15000女纯分子，68.94.2!Si.78.28UD女杂合子122.749.492.4.21.662.22l.3男小分子102.12LS69.717.47!.O25.2BCPI/I：4000女杂分子110.233.989.518.3lil.8S2.0男隼分子无无!70.033.0Tm:1I：25OOO女杂合于无无1(M.37.1SNPe男华分子141.547.5!2O.228.2101.124.5c.909GT.p.(l3O3Phr)未否最道女杂合子131.8含36.0!46.726.2!63.9
12、X7注:TBG：甲状腕索结合球童门;1EGCD:甲状腺嘉结合球垂门完全缺乏;TBGPD:甲状腺意结台球蛋白部分缺乏;TBCE:甲状朦察结合球霰臼过8LSNP：单核件酸多毒性：ID：低F试剂盒检测范图,无法检测到;IT,：总三碘甲H原飙酸；仃,：总甲状源水广:仃一口，、TBG的水平柔用实验室测定值与其正常参与题四下闱的百分比表示一:17,.IT,、TBG的水平采Hl实验室第定值与箕正常值参号位闱上限的百分比我示:：纯合子包拈3片情况：两条X染色体均有TBG基因突变(纯合突变).或一条染色体THG基因突变.另一条X染色体域失(例如丽基因突变合并TUmr综合AF).或一条X染色体TBG基因突变分并用
13、一条X堂色体TBG基因的选择性失活04意义不明确的TBG基因突变位点目前文献共报道七种特殊的TBG基因突变位点，是否与TBG-CD或TBG-PD表型有关尚存在争议。例如c.571GA,p.(Asp191Asn)突变不影响TBG浓度但会导致TBG分子热稳定性下降JEF迁移速率减圜14oC.986AT,p.(Tyr329Phe)突变，不影响TBG浓度、IEF迁移速率，但会导致TBG分子热和酸稳定性增强15oc.139GAzp.(Ala47Thr)突变患者，在新生儿先天性甲状腺功能减退症筛查中误诊为中枢性甲状腺功能减退症，进一步基因测序发现存在TBG基因突变，该突变类型未引起患儿血清TBG水平的异常
14、，仅仅导致TBG与T4亲和力降低16oc.909GTzp.(Leu3O3Phe),国外早期对该位点突变患者血清TBG分子的研究,普遍认为该突变位点单独存在时不会影响患者血清TBG水平,并且突变TBG分子的理化性质，包括热、酸的稳定性及IEF与正常TBG分子相似，认为该突变位点属于SERPINA7的一种单核昔酸多态性(SNP)17但近几年来自国内的几项研究发现该突变位点单独存在时如表3所示,中国男性患者血清TBG水平位于正常参考范围低值附近,TT3水平一般正常,TT4水平可以在正常参考范围低值，也可以正常。该位点突变对女性的上述指标影响不大提示c.909GT,p.(Leu3O3Phe)突变在不同
15、种族和性别中对TBG的影响可能存在差异。c.271GA,p.(Glu91Lys)和c.631GA,p.(Ala211Thr)17-19z当与c.909GT,p.(Leu3O3Phe)突变位点同时存在时，患者也表现为TBG-PD表型，但当其分别单独存在时，体外细胞学实验结果提示两种突变类型并不影响细胞培养上清中TBG的水平18,然而其对临床患者的血清TBG水平的影响尚未可知。2021年王斐等20报道了一例多位点复合突变的病例，该病例包含一个新发突变位点c.33L342del,p.(Gly111_His114),同时合并c.631GA,p.(Ala211Thr)和c.909GTzp.(Leu303Phe)突变，该患者表现为TBG-CD表型，文中未对其新突变位点进行相应的功能验证,所以尚不能确定该位点单独出现时对血清TBG的影响。05关注遗传性TBG异常的重要性5.1 遗传性TBG缺乏和先天性甲状腺功能减退
