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1、肝再生增强因子在肾间质纤维化中的作用及其应用研究进展于琼，蒲涛，于泓*基金项目：国家自然科学基金O遵义医科大学附属医院泌尿内科，贵州遵义，563000通讯作者：于泓，E-mail：【摘要】肾间质纤维化是慢性肾病发生发展过程中的重要病理特征之一。在肾损伤的过程中，分布于肾脏细胞内的肝再生增强因子的表达发生上调，并通过免疫调控、提高氧化酸化能力和疏基氧化酶作用等生物学功能参与肾损伤的调控。肾间质纤维化与上皮细胞-间充质细胞转分化相关，并受转化生长因子诱导，而肝细胞再生增强因子可从抗肾小管细胞凋亡、阻止转化生长因子-信号通路与抑制细胞外基质合成、刺激细胞外基质降解、阻断信号通路以及抑制炎症反应等多个
2、方面参与肾间质纤维化的发生发展过程，以保护肾脏的生物学特性和功能。因此，肝细胞再生增强因子有望预防和减轻肾损伤的作用靶点之一。本文通过对近年来肝再生增强因子对肾纤维化的调控研究作进一步综述，以期为肝再生增强因子的后续研究提供参考。【关键词】肝再生增强因子；肾间质纤维化；肾小管上皮细胞；研究进展TheroleandapplicationofaugmenterofliverregenerationinrenalinterstitialfibrosisYuQiong,PuTao,YuHong*FundProgram：NationalNaturalScienceFoundationofChina()D
3、epartmentofUrology,AffiliatedHospitalofZunyiMedicalUniversity,ZunyiCity,GuizhouProvince,563099,ChinaCorrespondingauthor：YuHongEmail：AbstractRenalinterstitialfibrosisisoneoftheimportantpathologicalfeaturesinthepathogenesisanddevelopmentofchronickidneydisease.Intheprocessofkidneyinjury,theexpressionof
4、enhancerfactorsofliverregenerationdistributedinkidneycellsisup-regulated,andtheyparticipateintheregulationofkidneyinjurythroughimmunologicalregulation,enhancementofoxidativeacidificationabilityandthioloxidaseaction.Renalinterstitialfibrosisisassociatedwithepithelial-mesenchymaltransdifferentiationan
5、disinducedbytransforminggrowthfactors,Andlivercellregenerationenhancementfactorfromrenaltubularcellapoptosisresistance,preventtransforminggrowthfactorbetasignalingpathwaysandinhibitionofextracellularmatrixsynthesis,stimulatetheextracellularmatrixdegradation,blocksignalingpathwaysandinhibitinflammati
6、oninvolvedinmanyways,suchastheoccurrenceofrenalinterstitialfibrosisdevelopmentprocess,inordertoprotectthebiologicalcharacteristicsandfunctionofthekidney.Therefore,enhancerfactorofhepatocyteregenerationisexpectedtobeoneofthetargetsofrenalinjurypreventionandalleviation.Inthispaper,theregulationofliver
7、regenerationenhancerfactorsonrenalfibrosisinrecentyearswasreviewed,inordertoprovidereferenceforthefollow-upstudyofliverregenerationenhancerfactors.KeywordsLiverregenerationenhancementfactor;Renalinterstitialfibrosis;Renaltubularepithelialcells;Theresearchprogress慢性肾脏病(ChroniCkidneydisease,CKD)会随着病理改
8、变最终发展为终末期肾病。近些年来，CKD的发病率呈明显上升趋势，在我国CKD总患病率已超过10%,并逐渐发展成为继肿瘤、心脑血管病变、糖尿病之后严重影响人类健康的疾病类型之一川。肾间质纤维化(Renalinterstitialfibrosis,RIF)是导致CKD进展为终末期肾病的关键病理特征之一。而RIF的病理进展过程受细胞凋亡、增殖、分化、氧化应激、炎症和细胞因子等多因素的调控，其包含了肾小管上皮细胞的损伤、成纤维细胞的活化与增值、肾小管周围毛细血管通透性的改变以及细胞外基质沉积等病理特征E文因此，对肾纤维化过程的调控已成为延缓慢性肾病进展的具有吸引力的治疗靶点。值得注意的是，肝再生增强因
9、子(AUgmemerofliverregeneration,ALR)是一种广泛分布于哺乳动物所有组织中的多功能生长因子，包括肾脏。近年来，临床工作者对该指标的研究集中于肝脏，与其他疾病有关的研究相对较少叫然而，有关动物实验研究结果显示，予以缺血再灌注大鼠外源性注射重组肝再生增强因子，对肾小管上皮细胞缺血再灌注损伤有着抗凋亡效果，说明对受损肾脏起到明显的保护作用。但目前临床尚未明确ALR在肾小管间质损伤过程中的角色及其作用机制。因此，本文就ALR在肾间质纤维化进程中的作用机制及其临床应用进展作进一步综述，以期为后续研究提供合理的理论参考。1 .肝再生增强因子概述肝再生增强因子是上世纪七十年代中期
10、被发现于大鼠肝脏和肾脏切除后的再生肝细胞内，稳定性和特异性都比较强，是蛋白质的一种，对肝细胞DNA合成有明显的刺激作用，在肝细胞增殖和肝脏再生中起着重要作用，在当时被称作是肝刺激物。有学者在大鼠肝脏再生肝细胞中发现了具有刺激肝细胞再生的特异性因子，即肝脏再生增强因子，它与肝刺激物有着近似的组织来源、生物学特性和理化性质，逐渐证实为二者属于同种物质。除肝脏外，肝细胞再生增强因子也可分布于肾脏。体外动物实验研究结果显示，肝细胞再生增强因子散在分布于正常大鼠肾组织内，通常表达于远曲小管和集合供管上皮细胞胞浆、髓质区髓裤中，几乎不在皮质区小管细胞和肾小球细胞中表达。此外，肝细胞再生增强因子表达量随时间
11、延长而增加，与肾小管上皮细胞再生为正相关关系，但确切机制尚未得到定论。2 .肾间质纤维化概述肾小管间质纤维化(TIF)的是一个复杂的病理过程，包括炎症细胞浸润、肾小管上皮细胞(TECS)丢失、上皮间质转化(EMT)、肌成纤维细胞堆积和过度的细胞外基质(ECM)沉积。其中，肾纤维化的特征之一是过量的ECM沉积，而ECM沉积可导致肾功能衰竭【。因此，ECM过量和减少之间的不平衡可能导致肾小球硬化和小管间质纤维化。值得注意的是，许多信号通路参与了肾脏纤维化，包括核因子b(NF-b)Wl转化生长因子-l(TGF-l)/Smadl、Notch、Wnt、HedgehOg四、磷脂酰肌静.3激酶(PI3KAK
12、T)、转录/信号转导和转录激活因子(JAK-STAT)RHO/RHOcoil激酶(ROCK)和肿瘤坏死因子(TNF-(X)等。然而,在这些通路中，TGF-01Smad信号通路被认为是介导肾纤维化和慢性肾脏疾病进展的中心通路，TGF-lSmad信号通路与纤维化期间的其他信号通路广泛相关t,41o肾上皮细胞损伤可由缺血和毒素引起，在许多疾病中诱发蛋白尿，如肾小球肾炎、糖尿病肾病或高血压肾病，并可能导致成纤维细胞增殖和巨噬细胞浸润U5,。TGF-l从受损和浸润的细胞中释放，作用于肾成纤维细胞，导致上皮-间质转化(EMT)和异常的ECM沉积。3 .肝再生增强因子在肾间质纤维化中的作用机制3.1 TGF
13、-通路介导ALR在TIF中的作用肾小管上皮-间充质转化在肾小管间质纤维化的发展过程中扮演重要的角色，进而导致慢性肾病的发生。然而，相关研究表明：在缺血和/或中毒性急性肾损伤(AKl)的小鼠模型中，ALR的表达上调，以利于增强肾小管细胞的再生，改善肾功能障碍1电网。值得注意的是，ALR是否通过调控EMT来间接影响TIF的进程，有证据表明重组人ALR参与调控转化生长因子I(TGF-PI)诱导的肾小管EMT,已知TGF-l是一种促肾小管上皮-间充质转化细胞因子，通过激活间质成纤维细胞、肌成纤维细胞和小管上皮细胞以及增加ECM(细胞外基质)蛋白的生成，进一步诱导肾纤维化的发生RR。TGF-l也通过EM
14、T诱导肾小管上皮细胞向肌成纤维细胞转化介导肾纤维化12叫而ALR对TGF-l诱导的肾小管上皮-间充质转化抑制作用已被证明与在转录和翻译水平上抑制TGF-M激活的Smad2、Smad3和NF-B磷酸化和下调转化生长因子受体II型(TR11)的表达有关12久相关研究表明，UUO诱导的梗阻损伤激活了Smad2和Smad3蛋白的磷酸化,进而激活了UUo大鼠TGF-仪SmadS通路的下游信号通路,而外源性ALR(rhALR)抑制UUO大鼠Smad2和Smad3磷酸化hLTGF-l由于其抗炎和纤维化作用，在肾损伤早期的肾修复过程中被证实是一种抗炎细胞因子【26。在新月体肾小球肾炎小鼠模型中，TGF-l抑制
15、炎症细胞因子的释放以及巨噬细胞和CD3+T细胞的浸润，以保护受损的肾脏】。止匕外，TGF-l也可促进巨噬细胞由促炎Ml型向抗炎M2型转化P*然而，短期激活会促进肾修复过程，而长期激活会导致肾纤维化。有趣的是，TGF-l还可通过Smad7阻断NF-B通路与-cateninFoxoComPIeX相互作用四0。,或调节c-Junn端激酶信号通路来发挥抗炎作用】。在小鼠UUO和缺血/再灌注模型中，TGF-l也促进-cateninT-cellfactor(TCF)的相互作用，从而通过促进-catenin与Foxo和TCF的结合，同时驱动抗炎和促纤维化反应】。众所周知，TGF-l在EMT发生中的作用已非常
16、明确，研究发现90%以上的EMT的发生都受到TGF-的直接或间接诱导3】。相关研究表明B叫雷帕霉素与敲除Beclin1基因来作为上调或下调自噬水平的方法，发现EMT过程受到自噬的负调控，雷帕霉素可以通过增强自噬和抑制EMT而减轻梗阻性肾病肾纤维化,而转录因子Snaill是一种含有锌指结构的DNA结合蛋白，是诱导EMT的关键促进调节因子以促进肾纤维化2叫此外，相关研究表明：ALR参与了缺血再灌注诱导的HK-2细胞自噬过程，下调HK-2细胞23kDALR表达可以使自噬水平升高，而抑制自噬则使HK-2凋亡水平增加。故而ALR也可能通过自噬影响EMT的水平从而影响肾间质纤维化ML3.2 抗凋亡介导ALR在TIF中的作用肝再生增强因子是一种抗凋亡因子，在大鼠肾I/R损伤后高表达于肾皮质、髓质肾小管中。已有研究表明外源性ALR可促进肾小管再生。缺血再灌注(Ischemiareper
