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1、直接激动胆碱受体药直接激动胆碱受体药 M、N-R激动药激动药 乙酰胆碱乙酰胆碱 M-R激动药激动药 毛果芸香碱毛果芸香碱 毒蕈碱毒蕈碱 N-R激动药：激动药：烟碱（尼古丁）烟碱（尼古丁）间接激动胆碱受体药：胆碱酯酶抑制药间接激动胆碱受体药：胆碱酯酶抑制药 易逆性：易逆性：新斯的明、毒扁豆碱新斯的明、毒扁豆碱 难逆性：难逆性：有机磷酸酯类有机磷酸酯类第第6章章 拟胆碱药拟胆碱药w去甲肾上腺素能神经 胆碱能神经 兴奋的效应 兴奋的效应 w心血管：兴奋 抑制w平滑肌：抑制 兴奋w瞳孔：扩大 缩小w睫状肌：松弛 痉挛w腺体：分泌 分泌w代谢：提高第一节 直接作用于胆碱受体的 拟胆碱药 一、乙酰胆碱w性
2、质不稳定，极易被胆碱酯酶水解w选择性差，作用广泛，无临床意义药理作用：激动M受体和N受体1、M样作用：w 心血管功能抑制：心率减慢、心肌收缩力减弱、血管扩张、BPw 平滑肌收缩：支气管、胃肠道、泌尿道、子宫平滑肌收缩；w 瞳孔括约肌和睫状肌收缩：缩瞳、调节痉挛；w 腺体分泌：汗腺、支气管腺体、消化腺。2、N样作用：w 剂量稍大可激动N受体（N1、N2）表现有N1和N2受体兴奋的作用。w N1（神经节）兴奋：表现为交感神经和副交感神经兴奋的症状，对于每个器官的表现是取决于平时支配为主的神经兴奋的表现。肾上腺髓质：释放肾上腺素w N2兴奋：骨骼肌收缩二、二、M受体激动药受体激动药毛果芸香碱毛果芸香
3、碱（pilocarpine，匹鲁卡品），匹鲁卡品）生物碱，水溶液稳定，可人工合成生物碱，水溶液稳定，可人工合成药理作用药理作用 选择性高，激动选择性高，激动M-R1.眼眼 2.腺体腺体1.1.眼睛眼睛 缩瞳、降低眼内压、调节痉挛缩瞳、降低眼内压、调节痉挛(1)(1)缩瞳缩瞳 兴奋瞳孔括约肌上的兴奋瞳孔括约肌上的M M受体，使虹膜受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。括约肌收缩，瞳孔缩小。(2)(2)降低眼内压降低眼内压房水由睫状肌上皮细胞分泌及虹膜后房血管渗出房水由睫状肌上皮细胞分泌及虹膜后房血管渗出产生产生回流：经瞳孔流入前房，经巩膜静脉窦进入血循环回流：经瞳孔流入前房，经巩膜静脉窦进入血循环眼
4、压：房水使眼球具有一定的压力眼压：房水使眼球具有一定的压力9w毛果芸香碱毛果芸香碱(3)调节调节痉挛：视近物清楚痉挛：视近物清楚 睫状肌M受体激动，向眼中心方向收缩，悬韧带松弛，晶状体变凸，物体成像于视网膜前方，故视远物模糊，视近物清楚。睫状肌 悬韧带 晶状体临床应用临床应用 1.1.青光眼青光眼 闭闭角型青光眼角型青光眼 开开角型青光眼角型青光眼 2.2.虹膜炎虹膜炎:交替使用交替使用 3.3.阿托品中毒作用的抢救阿托品中毒作用的抢救不良反应不良反应 吸收作用：吸收作用：M-RM-R兴奋症状兴奋症状M-RM-R阻断药对症处理阻断药对症处理毒蕈碱毒蕈碱 经典经典M M胆碱受体激动药胆碱受体激动
5、药 丝盖伞菌属和杯伞菌属含较高毒蕈碱成分丝盖伞菌属和杯伞菌属含较高毒蕈碱成分 毒蕈碱中毒症状毒蕈碱中毒症状表现：流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉障表现：流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉障 碍、腹部绞痛、腹泻、支气管痉挛、心动碍、腹部绞痛、腹泻、支气管痉挛、心动 过缓、血压下降和休克等过缓、血压下降和休克等治疗：每隔治疗：每隔30 min30 min，肌内注射，肌内注射1 12 mg2 mg阿托品阿托品试问：试问：若误食了有毒的野蘑菇中毒后，若误食了有毒的野蘑菇中毒后，可能出现可能出现哪些症状，怎样处理？哪些症状，怎样处理？抗胆碱酯酶药与抗胆碱酯酶药与AChEAChE，抑制其活性，导致胆，抑
6、制其活性，导致胆碱能神经未梢释放的碱能神经未梢释放的AChACh蓄积，产生蓄积，产生M M样和样和N N样作样作用。用。根据抗胆碱酯酶药与根据抗胆碱酯酶药与AChEAChE结合后水解速度的结合后水解速度的快慢，可将其分为两类：快慢，可将其分为两类：易逆性抗胆碱酯酶药，如易逆性抗胆碱酯酶药，如新斯的明新斯的明和毒扁豆碱；和毒扁豆碱；难逆性抗胆碱酯酶药，如难逆性抗胆碱酯酶药，如有机磷酸酯有机磷酸酯类。类。一、一、易逆性抗胆碱酯酶药易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明新斯的明 neostigmine根据毒扁豆碱的结构母核人工合成根据毒扁豆碱的结构母核人工合成体内过程体内过程季胺盐，脂溶性低；季胺盐，脂溶性低；
7、口服吸收少而不规则；口服吸收少而不规则；不易透过血脑屏障；不易透过血脑屏障；不易透过角膜。不易透过角膜。1、骨骼肌：收缩强。、骨骼肌：收缩强。抑制抑制AChE；直接激动骨骼肌运动终板上的直接激动骨骼肌运动终板上的N2受体；受体；促进运动神经末梢释放促进运动神经末梢释放Ach。用于治疗重症肌无力用于治疗重症肌无力（po、sc、im），剂量个体化。），剂量个体化。神经肌肉接自身免疫性疾病，产生神经肌肉接自身免疫性疾病，产生N-R的抗体，损伤该受体，的抗体，损伤该受体，末梢释放的末梢释放的ACh无效，表现进行性肌无力。眼睑下垂、肢体无效，表现进行性肌无力。眼睑下垂、肢体无力、咀嚼和吞咽困难、呼吸困难
8、等。无力、咀嚼和吞咽困难、呼吸困难等。药理作用及临床用途药理作用及临床用途2、胃肠道和膀胱平滑肌：收缩较强。胃肠道和膀胱平滑肌：收缩较强。胃、胃、肠肠平滑肌收缩及蠕动平滑肌收缩及蠕动、膀胱逼尿肌张力膀胱逼尿肌张力 排排气、排便、排尿。气、排便、排尿。用于术后腹气胀、尿潴留。用于术后腹气胀、尿潴留。3 3、心率心率 新斯的明新斯的明可通过拟胆碱作用使心率减慢。可通过拟胆碱作用使心率减慢。用于用于 阵发性室上性心动过速。阵发性室上性心动过速。4 4、解毒、解毒 对抗筒箭毒碱、阿曲库铵、阿托品等中毒。对抗筒箭毒碱、阿曲库铵、阿托品等中毒。临床应用临床应用 1 1、重症肌无力、重症肌无力2 2、术后腹
9、气胀和尿潴留、术后腹气胀和尿潴留3 3、阵发性室上性心动过速、阵发性室上性心动过速4 4、肌松药过量中毒的解救、肌松药过量中毒的解救【不良反应不良反应】w恶心、呕吐、腹痛、腹泻恶心、呕吐、腹痛、腹泻w肌颤肌颤w胆碱能危象：使用过量，肌细胞膜过胆碱能危象：使用过量，肌细胞膜过度去极化，而阻断神经肌肉传导，加度去极化，而阻断神经肌肉传导，加重重症肌无力。严重者可致呼吸肌麻重重症肌无力。严重者可致呼吸肌麻痹。痹。w心动过缓心动过缓 【禁忌症】【禁忌症】机械性肠梗阻、尿道梗阻、支气管机械性肠梗阻、尿道梗阻、支气管哮喘。哮喘。其他易逆性抗胆碱酯酶药其他易逆性抗胆碱酯酶药吡斯的明：吡斯的明：重症肌无力重症
10、肌无力毒扁豆碱：毒扁豆碱：治疗青光眼治疗青光眼安贝氯铵：安贝氯铵：重症肌无力重症肌无力加兰他敏：加兰他敏：重症肌无力重症肌无力二、难逆性抗胆碱酯酶药二、难逆性抗胆碱酯酶药 -有机磷酸酯类有机磷酸酯类 1.杀虫剂杀虫剂 敌敌畏（敌敌畏（DDVP）、敌百虫（）、敌百虫（dipterex）、乐果）、乐果2.战争毒剂战争毒剂沙林（沙林（sarin）、塔崩（、塔崩（tabun）、梭曼（、梭曼（soman）中毒时间过久，酶发生了结构的改变称为酶的“老化老化”，即使使用复活药，难以恢复酶的活性。【有机磷酸酯类中毒机制】【有机磷酸酯类中毒机制】有机磷酸酯类的磷原子具有亲电子性，与有机磷酸酯类的磷原子具有亲电子
11、性，与AChE牢固结合，形成磷酰化牢固结合，形成磷酰化AChE，该磷酰，该磷酰化酶不能自行水解，从而使化酶不能自行水解，从而使AChE丧失活性，丧失活性，造成造成ACh在体内大量积聚，引起一系列中毒在体内大量积聚，引起一系列中毒症状。症状。急性中毒：急性中毒：轻度中毒轻度中毒以以M M样作用为主样作用为主 中度中毒中度中毒可以同时出现可以同时出现M M样和样和N N样作用样作用 严重中毒严重中毒除除M M样和样和N N样作用以外，还有样作用以外，还有 严重的中枢神经系统症状严重的中枢神经系统症状【中毒表现】【中毒表现】慢性毒性慢性毒性长期接触引起长期接触引起 血中血中AChE 神经衰弱征候群（
12、头晕、失眠神经衰弱征候群（头晕、失眠)较突出。较突出。腹胀、多汗、偶有肌束颤动及瞳孔缩小腹胀、多汗、偶有肌束颤动及瞳孔缩小急性中毒的治疗急性中毒的治疗 （1 1）清除毒物清除毒物：清洗皮肤、洗胃清洗皮肤、洗胃(2(2碳酸氢钠或碳酸氢钠或1 1盐水，盐水，敌百虫中毒勿用碱性液敌百虫中毒勿用碱性液-敌敌畏敌敌畏）、眼部）、眼部染毒用染毒用2 2碳酸氢钠或碳酸氢钠或0.90.9盐水冲洗。硫酸镁导泻。盐水冲洗。硫酸镁导泻。（2 2）解毒药解毒药：阿托品（对抗阿托品（对抗M M样症状）、胆碱酯酶样症状）、胆碱酯酶复活药（对抗复活药（对抗N N样症状）样症状）原则：早用、足量、反复给药，必要时两类药物原则
13、：早用、足量、反复给药，必要时两类药物合用。合用。（3 3）其他措施：）其他措施：维持呼吸循环功能，保持病人呼吸维持呼吸循环功能，保持病人呼吸道通畅，人工呼吸、给氧、地西泮控制惊厥，抗休道通畅，人工呼吸、给氧、地西泮控制惊厥，抗休克等对症治疗。克等对症治疗。阿托品阿托品对抗积聚的对抗积聚的AchAch的作用，缓解的作用，缓解M M样症状样症状 应早期、大剂量用药，达到应早期、大剂量用药，达到“阿托品阿托品”化化 （“大、红、快、干、净大、红、快、干、净”）用法：开始阿托品用法：开始阿托品2 24mg4mg静脉注射，如无效，静脉注射，如无效，每隔每隔5 510min10min肌内注射肌内注射2m
14、g2mg，直至，直至M M胆碱受体兴奋症胆碱受体兴奋症状消失或轻度阿托品中毒症状（阿托品化）。状消失或轻度阿托品中毒症状（阿托品化）。解磷定解磷定对抗对抗N N样症状，样症状，应早期使用。应早期使用。若若AChE“AChE“老化老化”则不能解救则不能解救第三节第三节 胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药 原理：原理：使受抑制的使受抑制的ACh E活性恢复活性恢复 ACh 对因治疗对因治疗 越早应用越好越早应用越好碘解磷定（派姆，碘解磷定（派姆，PAM）氯氯解磷解磷定（定（PAM-Cl）碘解磷定（派姆，碘解磷定（派姆，PAM）对酶复活效果：对酶复活效果：（1）有机磷酸酯的种类有关）有机磷酸酯的种类有关
15、内吸磷，马拉硫磷、对硫磷中毒内吸磷，马拉硫磷、对硫磷中毒疗效好疗效好；敌百虫、敌百虫、敌敌畏敌敌畏效差效差；乐果；乐果无效无效。（2）酶的部位有关）酶的部位有关 对对骨骼肌（肌震颤）骨骼肌（肌震颤）效好效好。对中枢神经系统改善昏迷。对中枢神经系统改善昏迷。作用特点：对体内蓄积的作用特点：对体内蓄积的ACh无对抗作用，与无对抗作用，与阿托品合用。阿托品合用。（2）PAM+游离的有机磷酸酯类游离的有机磷酸酯类 磷酰化解磷定磷酰化解磷定 肾脏排出肾脏排出原理：（1）与磷酰化胆碱酯酶中的磷酰基结合，将胆碱酯酶游离，恢复酶的活性氯解磷定（氯解磷定（PAM-Cl）氯解磷定氯解磷定是胆碱酯酶复活药物中的首选药，是胆碱酯酶复活药物中的首选药，其特点是水溶液稳定，可肌注或静注，使用方便，其特点是水溶液稳定，可肌注或静注，使用方便，副作用于小，作用极快。副作用于小，作用极快。及早、足量、反复使用及早、足量、反复使用
