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1、 肿瘤标志物的发展概况肿瘤标志物的发展概况 肿瘤标志物的定义肿瘤标志物的定义 肿瘤标志物的分类肿瘤标志物的分类 肿瘤标志物的应用肿瘤标志物的应用1845 Bence-Jones 本周蛋白本周蛋白1930 Zondek HCG1959 Markert 同工酶同工酶1963 Abelev AFP1965 Gold&Freeman CEA1969 Hubner&Todaro 癌基因癌基因1975 Kohler&Milstein 单克隆抗体单克隆抗体1978 Herberman 提出肿瘤标志物概念提出肿瘤标志物概念1979 英国第英国第7届肿瘤发生届肿瘤发生 TM被确认并应用临床被确认并应用临床 生物
2、学和医学会议生物学和医学会议1980 Koprowski CA19-91981 Bast et al CA1251981 Colcher et al CA72-41984 Kufe et al CA15-3.肿瘤标志物是一类存在于组织或体肿瘤标志物是一类存在于组织或体液中，能用化学或免疫方法定量的、能液中，能用化学或免疫方法定量的、能证实癌肿存在（或在某一脏器存在）的、证实癌肿存在（或在某一脏器存在）的、能监测肿瘤治疗和预后的物质。这些物能监测肿瘤治疗和预后的物质。这些物质必须在正常人中不存在或者是在癌肿质必须在正常人中不存在或者是在癌肿患者中出现的水平显著高于正常人。患者中出现的水平显著高于
3、正常人。细胞肿瘤标志物：细胞肿瘤标志物：位于细胞中的物质或抗原，如激素位于细胞中的物质或抗原，如激素受体、白血病表型、分子基因等。受体、白血病表型、分子基因等。体液肿瘤标志物：体液肿瘤标志物：病理情况下，浓度增加时可在血液、病理情况下，浓度增加时可在血液、尿液或其他体液中测得的物质，如尿液或其他体液中测得的物质，如AFPAFP、CA19-9CA19-9、CEACEA、CA15-3CA15-3等。等。肿瘤表型标志物：肿瘤表型标志物：酶、胚胎性抗原、异位性蛋白、激酶、胚胎性抗原、异位性蛋白、激 素等素等,出现于癌细胞转化和临床进展阶出现于癌细胞转化和临床进展阶 段。段。肿瘤基因标志物：肿瘤基因标志
4、物：基因突变、基因表达异常等，出现基因突变、基因表达异常等，出现 于癌前起动阶段。于癌前起动阶段。酶类标志物酶类标志物 激素类标志物激素类标志物 癌胚抗原类标志物癌胚抗原类标志物 糖类抗原标记物糖类抗原标记物 癌基因癌基因 特异性特异性100%灵敏度灵敏度100%器官特异性器官特异性 与肿瘤大小或分期有关与肿瘤大小或分期有关 能进行疗效观察能进行疗效观察 与预后有关与预后有关 可靠的预测价值可靠的预测价值 正常人群中的筛查正常人群中的筛查 有症状者的辅助诊断有症状者的辅助诊断 癌症的临床阶段的分期癌症的临床阶段的分期 疾病进程的预后指标疾病进程的预后指标 评估治疗方案评估治疗方案 判断癌症是否
5、复发判断癌症是否复发 治疗应答的监测治疗应答的监测一般不适宜对无症状人群进行普查一般不适宜对无症状人群进行普查 以以CEA普查结肠癌为例：普查结肠癌为例：发病率发病率 37/10 万万 特异性特异性 95%灵敏度灵敏度 70%假阳性数假阳性数 4998 人人 真阳性数真阳性数 26 人人 应十分清楚该肿瘤的发病率应十分清楚该肿瘤的发病率应能检测早期肿瘤应能检测早期肿瘤该肿瘤的早期治疗比晚期治该肿瘤的早期治疗比晚期治疗更经济有效疗更经济有效测定方法的灵敏度、特异性测定方法的灵敏度、特异性和重复性良好和重复性良好普查所需费用能被接受普查所需费用能被接受 TM基本上不能对肿瘤定位基本上不能对肿瘤定位
6、 极少数极少数TM如如PSA，甲状腺球，甲状腺球白等具器官特异性，但不是肿瘤特白等具器官特异性，但不是肿瘤特 异性。异性。通常不能进行确诊通常不能进行确诊 因为因为TM无足够的灵敏度，不能排无足够的灵敏度，不能排除假阴性结果。但本周蛋白除假阴性结果。但本周蛋白(多发性骨多发性骨髓瘤）、髓瘤）、AFP（肝癌）、（肝癌）、-HCG（绒（绒毛膜癌）和降钙素（毛膜癌）和降钙素（C-细胞癌）等有细胞癌）等有助确诊。助确诊。大多数大多数TM与疾病分期有关，且浓与疾病分期有关，且浓 度与肿瘤大小通常存在关联度与肿瘤大小通常存在关联 但并不能根据个体测得值来判但并不能根据个体测得值来判 断肿瘤大小，也不能以断
7、肿瘤大小，也不能以TM 浓度精浓度精 确指示各期肿瘤，因为各期肿瘤的确指示各期肿瘤，因为各期肿瘤的 TM浓度范围极广，且互相重叠。浓度范围极广，且互相重叠。无效：无效：TM浓度与治疗前相比下降浓度与治疗前相比下降50%有效：有效：TM浓度与治疗前相比下降浓度与治疗前相比下降90%术前术前TM浓度增加，术后降低，表浓度增加，术后降低，表 示这些示这些TM对此肿瘤有预后价值。对此肿瘤有预后价值。在病程监测中，在病程监测中，TM的浓度增加或的浓度增加或 降低与疾病的预后密切相关降低与疾病的预后密切相关。PPV：阳性时患肿瘤的可能性：阳性时患肿瘤的可能性 NPV：阴性时不患肿瘤的可能性：阴性时不患肿瘤
8、的可能性 PPV和和NPV与灵敏度、特异性和与灵敏度、特异性和 患病率有关患病率有关 TM的灵敏度、特异性、的灵敏度、特异性、PPV、NPV不是固定不变的，而是依赖不是固定不变的，而是依赖 于选定的临界值。于选定的临界值。为了评估一个肿瘤标志物的有用为了评估一个肿瘤标志物的有用 性，必须建立参考值，计算期望值评性，必须建立参考值，计算期望值评价标志物的分布和决定这些值在疾病价标志物的分布和决定这些值在疾病处理中的作用。处理中的作用。对对TM而言，以参考值表示基本无意义，而言，以参考值表示基本无意义，应以临界值来表示。应以临界值来表示。TM在实际应用中注重的是最佳临界值，在实际应用中注重的是最佳
9、临界值，即区分即区分“正常正常”的分界线。它不同与参的分界线。它不同与参 考值的运用，因为参考值来自一组对照考值的运用，因为参考值来自一组对照 人群，而临界值是根据金标准确诊为病人群，而临界值是根据金标准确诊为病 人和对照两组人群所确定的。人和对照两组人群所确定的。0.599.5临界值由三方面决定临界值由三方面决定 根据金标准确定病人和对照两组例数相根据金标准确定病人和对照两组例数相 似的人群，并测出各组的实验数据。似的人群，并测出各组的实验数据。用该实验数据的不同域值区分阳性和阴用该实验数据的不同域值区分阳性和阴 性的不同分界点，分别计算灵敏度和特性的不同分界点，分别计算灵敏度和特 异性。异
10、性。绘制绘制ROC曲线，最接近左上角的点即曲线，最接近左上角的点即 为最佳临界值，其灵敏度最高，特异性为最佳临界值，其灵敏度最高，特异性 最强。最强。良好的良好的TM特异性特异性应为应为95%，并以此值来，并以此值来考虑灵敏度。如果几种考虑灵敏度。如果几种TM对某一肿瘤具有大对某一肿瘤具有大致相当的灵敏度，应选致相当的灵敏度，应选择特异性最高的择特异性最高的TM。如果考虑良性疾病如果考虑良性疾病TM升高的因素，而特异性升高的因素，而特异性保持不变，应将临界值保持不变，应将临界值略为提高，即设置边界略为提高，即设置边界区（区（borderline zone)，如如TM在边界区内，应在边界区内，应
11、进一步明确诊断。进一步明确诊断。选择临界值不能同时提高灵敏度选择临界值不能同时提高灵敏度 和特异性。和特异性。将临界值提高，特异性增加但灵将临界值提高，特异性增加但灵 敏度降低。敏度降低。将临界值降低，灵敏度提高但特将临界值降低，灵敏度提高但特 异性下降。异性下降。许多只应在胚胎期才具有的蛋白质许多只应在胚胎期才具有的蛋白质随胎儿出生而逐渐停止合成和分泌，但随胎儿出生而逐渐停止合成和分泌，但在肿瘤状态时，机体中一些基因被激活，在肿瘤状态时，机体中一些基因被激活，使机体重新生成和分泌这些胚胎期和胎使机体重新生成和分泌这些胚胎期和胎儿期的蛋白。这些蛋白尽管与肿瘤组织儿期的蛋白。这些蛋白尽管与肿瘤组
12、织不一定具相关性，但与肿瘤的发生有着不一定具相关性，但与肿瘤的发生有着内在联系，是一类较常见的肿瘤标志物。内在联系，是一类较常见的肿瘤标志物。CEA于于1965年被发现，用人直肠癌组年被发现，用人直肠癌组织抽提物免疫动物所获抗血清经正常人直织抽提物免疫动物所获抗血清经正常人直肠组织抽提液吸收。此抗血清能与肿瘤组肠组织抽提液吸收。此抗血清能与肿瘤组织反应而不与正常组织反应。由于这种抗织反应而不与正常组织反应。由于这种抗原也能在胚胎组织中发现，故称原也能在胚胎组织中发现，故称“癌胚抗癌胚抗原原”。CEA在正常情况下由胎儿胃肠道上在正常情况下由胎儿胃肠道上皮、胰和肝细胞合成，分子量为皮、胰和肝细胞合
13、成，分子量为22000，编码编码CEA的基因位于的基因位于19号染色体。号染色体。CEA经胃肠道代谢，肿瘤状态时经胃肠道代谢，肿瘤状态时CEA进入血进入血和淋巴循环，使血清和淋巴循环，使血清CEA上升。上升。正常群体正常群体CEA值：值：3g/L；吸烟者；吸烟者60 g/L：结肠癌、直肠癌、胃、肺癌：结肠癌、直肠癌、胃、肺癌 癌肿浸润、转移时癌肿浸润、转移时CEA明显升高，手术后明显升高，手术后6周周 CEA水平可恢复正常。水平可恢复正常。持续升高：预后不良持续升高：预后不良 不同来源的体液中检测不同来源的体液中检测CEA，可判断不，可判断不 同组织的癌肿。如：同组织的癌肿。如：胰液、胆汁：胰
14、液、胆汁：胰腺或胆道癌胰腺或胆道癌 浆液性渗出液：浆液性渗出液：细胞学检查的辅助手段细胞学检查的辅助手段 尿液：尿液：膀胱癌膀胱癌 良性肿瘤时良性肿瘤时CEA亦可升高：亦可升高：肝硬化肝硬化（45%）肺气肿肺气肿（30%）直肠腺癌直肠腺癌（5%）良性乳房疾患良性乳房疾患（15%）溃疡性结肠炎溃疡性结肠炎（15%）癌肿时癌肿时CEA升高：升高：直肠癌直肠癌 70%胰腺癌胰腺癌 55%肺癌肺癌 45%卵巢癌卵巢癌 25%胃肠癌胃肠癌 50%膀胱癌膀胱癌 40%乳腺癌乳腺癌 40%临床中的应用临床中的应用 不宜作筛查：不宜作筛查：假阳性和假阴性假阳性和假阴性 临床分期：临床分期：与发展和转移有关与发
15、展和转移有关 治疗评估：治疗评估：监测作用监测作用 乳腺癌患者：乳腺癌患者：判断是否肺部或骨转移判断是否肺部或骨转移 肺癌患者：肺癌患者：辅助区分小细胞肺癌辅助区分小细胞肺癌 甲胎蛋白是一种肝细胞和生殖细胞甲胎蛋白是一种肝细胞和生殖细胞（非精原细胞）恶性肿瘤的标志物，分（非精原细胞）恶性肿瘤的标志物，分子量为子量为70000 的糖蛋白。的糖蛋白。AFP在胚胎发在胚胎发育期由卵黄囊和肝脏大量合成，是胎儿育期由卵黄囊和肝脏大量合成，是胎儿循环中的主要蛋白之一。婴儿出生后水循环中的主要蛋白之一。婴儿出生后水平下降，至平下降，至18月降至正常人水平。月降至正常人水平。正常成人：血清正常成人：血清10g
16、/L 母体妊娠：母体妊娠：14周起上升至周起上升至 23 g/L，逐渐，逐渐 下降，足孕时下降，足孕时70mg/L。婴儿出生后。婴儿出生后AFP 迅速下降。迅速下降。良性肝病：可见良性肝病：可见AFP升高，但多升高，但多500g/L：多见于原发性肝癌，与肿：多见于原发性肝癌，与肿 瘤组织大小相关。瘤组织大小相关。AFP在临床中的应用在临床中的应用 可用于筛查可用于筛查 判断预后判断预后 调整治疗调整治疗 糖类抗原标志物是由肿瘤细胞分糖类抗原标志物是由肿瘤细胞分泌的或者是肿瘤细胞表面的抗原。针泌的或者是肿瘤细胞表面的抗原。针对这些抗原的单克隆抗体已成为临床对这些抗原的单克隆抗体已成为临床上较为有用的肿瘤标志物，比天然分上较为有用的肿瘤标志物，比天然分泌的标志物（如酶和激素）更敏感。泌的标志物（如酶和激素）更敏感。是卵巢癌和子宫内膜癌的肿瘤标志物是卵巢癌和子宫内膜癌的肿瘤标志物分子量为分子量为20万的糖蛋白万的糖蛋白可被单克隆抗体可被单克隆抗体OC125所识别所识别在卵巢肿瘤上皮和在卵巢肿瘤上皮和Mullerian副肾管来副肾管来 源的病理和正常组织中表达，其生物源的病理和正常组织中表达，
