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1、#201301MED003肿瘤治疗的发展与现状#201301MED003肿瘤治疗模式 手术 放疗 化疗 生物分子靶向治疗#201301MED003肿瘤内科治疗的发展和现状 肿瘤的发病情况：癌症发病率逐年增加，近10年来更明显 WHO 1998年估计：新发病例1000万/年 死于癌症600-700万/年 预计2020年新发病例1470万/年 我国（90年代初）新发病例160万/年，现有患者300万，死于癌症130万/年#201301MED003肿瘤内科治疗的发展和现状 肿瘤内科治疗发展情况 1946年Gilman和Philips发表氮芥治疗 淋巴瘤为开端 1948年MTX（抗叶酸药）治疗白血病有
2、效 1950年MTX成为治疗绒癌有效药物 1956年放线菌素D（ACTD）治疗肾母细胞瘤、绒癌有效 1957年合成CTX、5-Fu#201301MED003 肿瘤内科治疗的发展和现状新的有效化疗药物逐步投入使用 60年代：环磷酰胺、氟脲嘧啶、甲氨喋呤 噻替哌、丝裂霉素、长春碱等 70年代：阿霉素、顺氯氨铂 80年代：卡铂、异环磷酰胺 90年代：诺维本（失碳长春碱）、紫杉醇（安素泰ANZATAX)、多西他赛（TAXOTERE）、吉西他滨（Gemcitabine）、草酸铂（奥沙利铂）、伊利替康（CPT-11）、拓扑替康（Topotecan）Capecitabine（Xeloda）#201301ME
3、D003近代肿瘤内科治疗的重要里程碑 1940s 盐酸氮芥治疗淋巴瘤 1950s 环磷酰胺、氟尿嘧啶 1970s 顺铂、阿霉素 1990s 紫杉类、拓扑异构酶抑制剂 2000s 靶向治疗#201301MED003 肿瘤内科治疗的发展和现状 肿瘤治疗的发展 治愈率 时间 外科治疗 放射治疗 内科治疗 1894 乳腺根治术 发现X线 20%1920 抗生素 250KV 移植性动物肿瘤 1946 支持治疗 氮芥治疗淋巴瘤 1955 根治手术 治愈绒癌 33%1957 微小转移灶 60Co机 1961 直线加速器 治愈白血病及 晚期霍奇金病 36%1970 切除转移瘤 放射增敏 辅助化疗 免疫治疗 细
4、胞杂交技术 粒子治疗 多药耐药#201301MED003 肿瘤内科治疗的发展和现状 肿瘤治疗的发展 治愈率 时间 外科治疗 放射治疗 内科治疗 41%1980 保守手术 快中子治疗 生物治疗 整形手术 应用CT设计 单克隆抗体 剂量强度 AMBT 49%1985 与其他治疗 热疗 初次化疗 方法结合 解决耐药 三维放疗 生化治疗 针对靶系统 反义核苷酸制剂 1990 检测转移 监测治疗反应 测定残存肿瘤 2000s 个体化治疗#201301MED003 肿瘤内科治疗的发展和现状 美国儿童肿瘤36年间5年生存率的提高 1960年 1996年 所有部位 28%70%骨关节 20%64%神经母细胞瘤
5、 25%61%脑和其他神经系统 35%60%肾母细胞瘤 33%92%Hodgkin病 52%92%急性淋巴细胞白血病 4%78%急性粒细胞白血病 3%28%非Hodgkin淋巴瘤 18%69%#201301MED003 肿瘤内科治疗的发展和现状 肿瘤内科治疗的水平1.可以根治的肿瘤（治愈率30%）滋养叶细胞肿瘤 睾丸肿瘤 Burkitt淋巴瘤 大细胞淋巴瘤 霍奇金病 儿童急性白血病 横纹肌肉瘤 神经母细胞瘤 肾母细胞瘤 2.可延长生存时间（治愈率30%)急性粒细胞白血病 成人急性淋巴细胞白血病 小细胞肺癌 胃癌 骨肉瘤3.姑息疗效 乳腺癌 膀胱癌 前列腺癌 子宫内膜癌 肾癌 黑色素瘤 头颈部癌
6、 多发性骨髓瘤 慢性粒细胞白血病 慢性淋巴细胞白血病#201301MED003 肿瘤内科治疗的发展和现状 肿瘤内科治疗的水平 4.综合治疗可提高疗效 （1）术后放化疗 乳腺癌 睾丸肿瘤 大肠癌 软组织肿瘤 （2）先化疗后手术 骨肉瘤（各期）乳腺癌（期）肺癌（A期）卵巢癌 （3）不能手术的病人先化疗后手术 小细胞肺癌 睾丸肿瘤 卵巢癌 （4）放化疗同时进行（尤文瘤模式）尤文瘤 肺癌 （5）化疗与BRM结合 NHL 胃癌 子宫颈癌 肺癌 大肠癌#201301MED003 内科与综合治疗原则和策略（一）综合治疗 1、综合治疗定义 2、综合治疗原则 3、综合治疗模式#201301MED003综合治疗定
7、义 根据病人身体状况，肿瘤病理分类侵犯范围（病期）和发展趋势有计划、合理应用现有治疗手段以期较大幅度提高治愈率，改善病人生活质量 它重视病人身体和疾病两方面 不排斥任何有效方法#201301MED003综合治疗原则 1、目的要明确，安排顺序要符合肿瘤 细胞生物学规律 2、安排要合理#201301MED003综合治疗原则1、目的要明确，安排顺序要符合肿瘤细胞 生物学规律 肿瘤治疗失败的主要原因可有三方面：局部治疗不彻底或不成功治疗后局部复发 远处播散 机体免疫功能低下，为复发创造条件#201301MED003处理病人应首先明确以下三点(1)病人的机体状况 特别是免疫、骨髓功能并将治疗过程归纳为：
8、第一阶段 尽可能除去肿瘤；第二阶段 使病人体力各方面得到恢复，尤其是免疫和骨髓功能，以后视情况再进行强化治疗,治疗后还需不断提高病人免疫力#201301MED003(2)、局限与播散 要抓住主要威胁或首先需解决的问题 局限而播散趋向较小的肿瘤：如NSCLC 手术、放疗 播散趋向较大的肿瘤：小细胞肺癌 化疗、手术、放疗#201301MED003(3)、治疗的益处和负担 手术、放射、化疗、生物治疗均有一定副作用 衡量增加一种治疗给病人带来的得失 根治性治疗应尽可能保留器官#201301MED003综合治疗原则 2、安排要合理 要根据肿瘤类型、期别、生物学行为制定合理、有计划的综合治疗方案 NSCL
9、C局部控制相对是主要问题，SCLC多数诊断时即为播散性，化疗为首选#201301MED003个体化治疗原则 具体病人的预期寿命 病人对治疗的耐受性 期望的生存质量 病人的愿望 各种肿瘤的异质性 根据以上内容科学设计综合治疗方案#201301MED003生存率与生存质量并重原则 病人预期寿命是否因治疗而延长 病人生存质量是否因治疗而改善 病人生活依赖性是否因治疗而改变 综合治疗实施应使病人生命得到延长、生存质量提高#201301MED003综合治疗的模式放疗与化疗联合 理由：相互补充，放疗用于局部处理，化疗用于全身 某些药物可增加放疗敏感性，如5FU、DDP等 放疗可减少肿瘤细胞数量，降低耐药性
10、 化疗敏感肿瘤，如恶性淋巴瘤，常在原巨大肿 块部 位复发，放疗可增加细胞毒作用#201301MED003方式 先放疗后化疗：部分乳腺癌 先化疗后放疗：恶性淋巴瘤、小细胞肺癌 放化疗同时：尤文肉瘤、非小细胞肺癌、头颈肿瘤 交替进行：头颈部肿瘤#201301MED003手术、放疗、化疗联合 理由：减少局部复发机会术后放疗 缩小手术范围，增加手术切除机会术前 放疗，如头颈肿瘤 降低远处转移术后化疗 提高晚期肿瘤的切除机会术前化疗#201301MED003癌症多学科综合治疗研究趋向 加强细胞分子生物学预测和预后因素研究 采用循证医学研究，临床随机对照研究方法为基本有效证据方法 疗效统计学分析强调多中心
11、合作、样本量、中位生存期分析等指标，并引入了病理学缓解的概念 各学科自身研究的深化为综合治疗增加了更多选择#201301MED003抗肿瘤药物的分类根据化学结构和来源分类：烷化剂：环磷酰胺（CTX）、塞替派,卡莫司汀,马利兰抗代谢药：甲氨蝶呤(MTX),氟脲嘧啶(5-FU),巯嘌呤(6-MP),阿糖胞苷抗肿瘤抗生素：放线菌素D,多柔比星柔红霉素，博来霉素,丝裂霉素抗肿瘤植物药：长春(新)碱(VLB,VCR),紫杉醇(羟)喜树碱，三尖杉酯碱其他：顺铂,卡铂,维甲酸,三氧化二砷,门冬酰胺酶激素类：糖皮质激素,雌激素,雄激素#201301MED003抗肿瘤药物的分类 根据抗肿瘤作用机制分类 -细胞增
12、殖周期动力学机制干扰核酸生物合成:抗代谢药 影响DNA结构与功能:烷化剂,抗肿瘤抗生素,拓扑酶抑制剂,铂类,干扰转录过程和阻止RNA合成:抗肿瘤抗生素干扰蛋白质合成与功能:抗肿瘤植物药 调节激素平衡:激素类#201301MED003 细胞增殖动力学 现已知细胞群中经常只有部分细胞处于增殖周期 增殖周期又分为G1、S、G2、M期 S 期对干扰核酸合成的药物较敏感 M期对长春碱类、鬼臼类敏感 烷化剂、抗肿瘤抗生素、金属药对整个周期中细胞 均有杀伤作用，此类药物称为周期非特异性药物 （CCNSC）只作用于某一时期(如S、M期)的药物称为周期特异 性药 物（CCSC）G0期对各类药物均不敏感，是复发根
13、源、化疗难 题 (辅助治疗的时机）#201301MED003 细胞增殖动力学 两类药物特性比较 CCNSC对癌细胞的作用较强而快，迅速杀死癌细胞 CCSC作用较弱而慢，需一定时间才发挥杀伤作用 CCNSC剂量反应曲线接近直线，杀伤力随剂量增加 而增加，剂量增加一倍，杀伤癌细胞的能力可增加 数倍或数十倍（剂量依赖性）CCSC剂量反应曲线是一条渐进线，小剂量时类似于 直线，达一定剂量后不再上升，出现平坡（时间依赖）CCNSC宜一次推注，CCSC则宜慢滴、肌注或口服#201301MED003 细胞增殖动力学 细胞增殖动力学对化疗具有重要指导意义 1.数量概念：机体肿瘤细胞数少时，化疗效果最好，化疗效
14、果与细胞数成反比，一定剂量药物杀死一定比例肿瘤细胞（一级动力学）。治疗开始时一个病人的瘤细胞数可有1010-1012（约10-1000g），能使细胞数减少2-3个对数级，就可达完全缓解（CR），CR时残存瘤细胞数仍可达109-1010（1-10g）。诱导阶段达CR，只是根治的第一步，继续强化治疗，使残存细胞数降低到106以下、机体免疫可消灭数量十分必要#201301MED003 细胞增殖动力学 2.每个化疗周期长短设计主张应包括几个细胞增殖周期 增殖周期短或较短的肿瘤，如绒癌、急淋Burkitt、SCLC、淋巴瘤、睾丸肿瘤，3周内给药1次。周期时间短，肿瘤化疗大量杀伤肿瘤，正常细胞 毒性不大，
15、可达完全缓解、甚至治愈 增殖周期与正常细胞相近，治疗很难避免毒性，疗效也较差#201301MED003 细胞增殖动力学3.联合化疗应遵循以下原则：选单药应用有效的药物 应包括两类以上作用机制不同的药物，常用CCNSC 和CCSC配合 尽量选毒性不相重复的药物，提高正常细胞耐受性 药物数量多主张3-4个最好，太多并不提高疗效 序贯用药较合理 CCNSC使G0期细胞进入增殖周期，有利CCSC发挥 作用，CCSC杀灭敏感时相细胞的同时，阻止细胞从 某一时相进入下一时相，导致细胞暂时性蓄积，如 VCR阻滞细胞于M期#201301MED003 细胞增殖动力学4.给药途径与治疗时限 CCNSC瞬时浓度十分
16、重要，迅速与细胞DNA结合起作用；CCSC多数则一定时间更重要，以抑制、阻断DNA合成打破过去辅助化疗或巩固治疗需间断给药2年的规范，6周期足够杀灭敏感肿瘤细胞，不敏感的再多周期亦无用#201301MED003 剂量强度（dose intensity，DI）剂量强度：指一定时间内抗肿瘤药物的剂量，定义为每周药物按体表面积每平方米的剂量（mg/m2/w），而不计较给药途径是由于发现某些肿瘤疗效与化疗在单位时间内的剂量相关得出的，基础是剂量-反应曲线为线性关系：剂量愈高疗效愈大。只见于多数化疗敏感肿瘤：淋巴瘤、睾丸肿瘤、乳腺癌、SCLC。但不敏感肿瘤如大肠癌NSCLC，DI与疗效并无线性关系DI概念也是临床应用高剂量化疗的基础#201301MED003干细胞移植支持下的大剂量化疗 这是肿瘤化疗中非常重要及活跃的研究领域。在干细胞移植或回输的支持下，可进行超大剂量化疗，从而明显提高疗效。用干细胞移植治疗的疾病，主要为乳腺癌、淋巴瘤（包括何杰金氏病）、多发性骨髓瘤、急性白血病（AML及ALL）、慢性白血病等。#201301MED003 根治性化疗 分2个阶段 诱导缓解化疗，取得疗效，细胞数降至
