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1、肿瘤转移的分子机制肿瘤转移的分子机制 肿瘤转移的基本过程 转移性肿瘤细胞的特征 微环境(microenvironment)及基质（stroma）在肿瘤转移调控中的作用影响肿瘤转移的因素：细胞黏附（细胞细胞 细胞外基质）、细胞运动（定向迁移）、血管发生、穿透（基底膜和血管壁）能力、微环境粘附分子种类：钙黏着素整合素免疫球蛋白类选择素类与肿瘤细胞侵袭转移有关的部分整合素整合素肿瘤类型肿瘤中的变化21 乳腺癌、肺癌增加或减少41 黑色素瘤增加51 乳腺癌、小细胞肺癌减少71 黑色素瘤增加v3 黑色素瘤、乳腺癌增加或减少IIb3 黑色素瘤增加61结肠癌增加64乳腺癌增加或减少41胃癌增加基质金属蛋白酶
2、 间质胶原酶（Interstitial Collagenase），如MMP-1、MMP-5、MMP-8、MMP-13等，作用底物主要为间质胶原、型胶原，但不能降解明胶和型胶原。明胶酶(Gelatinase)又称型胶原酶，如MMP-2、MMP-9，作用底物主要是型胶原和明胶，还可以降解、和型胶原，但不能降解间质胶原。基质溶解素（Stromelysin）,如MMP-3、MMP-7、MMP-10 和MMP-11等，作用底物主要是基质中的蛋白多糖和糖蛋白，如纤维连接蛋白（FN）、层黏连蛋白(LN)等。此外，基质溶解素对胶原的作用不同于间质胶原酶间质和胶原酶，他们能降解、型胶原的非螺旋区及型胶原的氨基末
3、端。膜型金属蛋白酶（Membrane-type MMPs,MT-MMPs）,目前已发现四种，包括MT1-MMP、MT2-MMP、MT3-MMP和MT4-MMP。MT-MMPs主要定位于肿瘤细胞及其基质成纤维细胞的细胞膜上，是MMP的受体，也是MMP的激活剂，还可以降解、型胶原和FN，其表达受刀豆蛋白、癌基因等因素的调解。基质金属蛋白酶组织特异性抑制因子家族(Tissue inhibitor of metalloprotease,TIMPs)TIMP自1983年首次被报道以来已经发现4种，分别是TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3和TIMP-4。TIMPs在组织和体液中分布广泛，肿瘤细胞和间
4、质细胞均可以表达，TIMP-1、2、4为可溶性分泌蛋白，TIMP-3是一种能结合ECM的不可溶性蛋白。能以非共价键结合至等分子数活性MMPs分子内高度保守的Zn2+结合位点，从而抑制MMPs的活性。TIMP对MMPs的抑制既有特定的选择性又有一定的交叉性 TIMP-1除了能与MMP-1、MMP-3以1：1结合外，还能与MMP-9结合从而抑制其活性。TIMP-2既能与MMP-1、MMP-3以1：1结合发挥抑制作用，也能结合MMP-2。TIMP-2对MMP-2的作用具有双重性，即TIMP-2既参与 MMP-2的激活，又能抑制其活性。一方面，TIMP-2与MMP-2相结合是MMP-2激活过程中必不可
5、少的步骤。只有通过TIMP-2的介导，MMP-2才能连接到MT1-MMP上，从而使后者得以发挥催化活性。因此，少量TIMP-2是MMP-2酶原激活所必需的。另一方面，当TIMP-2的分子数目远远超过MMP-2时，活化的MMP-2因处于与TIMP-2结合的状态而失活。TIMPs其他生物功能 如引起细胞形态改变、刺激多种细胞生长、参与类固醇激素合成和两性生殖细胞成熟过程等 细胞运动调控在肿瘤转移中的作用形态学改变：(Epithelial-mesenchymal transitions,EMT)趋化因子：细胞骨架及其附属结构：肌动蛋白小体、影响细胞骨架 聚合解聚的酶类和信号转导途径（Rho家族）人乳
6、腺巨人乳腺巨腺纤维瘤腺纤维瘤肿瘤转移的遗传学基础 肿瘤转移基因 CD44 肿瘤转移抑制基因 E-cadherin nm-23 遗传易感性 SIPA1 GTPase-activating protein(Signal-induced proliferation-associated gene 1)Breast Cancer 2760 GA 313 GA LN A remarkable change has occurred in the thinking about epithelial-derived cancer in recent years:From almost entirely fo
7、cusing on oncogenes and tumor suppressor genes has come the realization that the tumor microenvironment is a coconspirator in the carcinogenic process.Many types of stromal cells,including fibroblasts,adipocytes,macrophages,mast cells,and cells of the vascular system,are crucial contributors to epithelial carcinogenesis.
