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1、2023-9-8药剂学1 一、概述 包合物（包合物（Inclusion compoundInclusion compound）是）是一种分子被包藏在另一种分子的空一种分子被包藏在另一种分子的空穴结构中而形成的复合物。穴结构中而形成的复合物。包合过程是物理过程而不是化学过包合过程是物理过程而不是化学过程，这种包合并不以化学键结合为程，这种包合并不以化学键结合为特征，属于一种非键型络合物。特征，属于一种非键型络合物。2023-9-8药剂学2具有包合作用的外层分子称为主分子具有包合作用的外层分子称为主分子 (host molecule)(host molecule)，被包合到主分子空间，被包合到主分
2、子空间中的小分子物质，称为客分子（中的小分子物质，称为客分子（guest guest moleculemolecule或或enclosed moleculeenclosed molecule）。）。包合物的类型包合物的类型:管状包合物：管状包合物：是由一是由一种分子构成管状或筒形空种分子构成管状或筒形空洞骨架，另一种分子填充洞骨架，另一种分子填充其中而成。尿素、环糊精、其中而成。尿素、环糊精、硫脲、去氧胆酸等均能与硫脲、去氧胆酸等均能与客分子形成管状包合物。客分子形成管状包合物。2023-9-8药剂学3 层状包合物层状包合物 某些表面活性剂能形成层状的胶团，当药物某些表面活性剂能形成层状的胶团
3、，当药物进入胶团时就构成了层状包合物。进入胶团时就构成了层状包合物。例如月桂酸钾使乙苯增溶时，乙苯可存在于例如月桂酸钾使乙苯增溶时，乙苯可存在于表面活性剂亲油基的层间，形成层状包合物。表面活性剂亲油基的层间，形成层状包合物。非离子型表面活性剂使维生素棕榈酸酯增非离子型表面活性剂使维生素棕榈酸酯增溶，其结构也可认为是层状包合物。溶，其结构也可认为是层状包合物。2023-9-8药剂学4笼状包合物笼状包合物 是客分子进入由是客分子进入由几个主分子构成几个主分子构成的笼状晶格中而的笼状晶格中而成的包合物。成的包合物。其空间完全闭合其空间完全闭合且包接过程为非且包接过程为非化学结合，包合化学结合，包合物
4、的形成主要取物的形成主要取决于主分子和客决于主分子和客分子的大小分子的大小。2023-9-8药剂学5单分子包合物：单分子包合物：单分子包合物由单一的主分子和单一单分子包合物由单一的主分子和单一的客分子形成包合物。例如环糊精（的客分子形成包合物。例如环糊精（C C D D）常用为单一的主分子，它具有管状）常用为单一的主分子，它具有管状的空洞。的空洞。分子筛包合物或高分子包合物：分子筛包合物或高分子包合物：此类包合物主要有沸石、糊精、硅胶等。此类包合物主要有沸石、糊精、硅胶等。原子排列成三面体配位体：形成笼状或筒状原子排列成三面体配位体：形成笼状或筒状空洞，包接客分子而形成高分子包合物空洞，包接客
5、分子而形成高分子包合物。2023-9-8药剂学6二、包合材料二、包合材料（一）（一）环糊精环糊精 环糊精（环糊精（Cyclodextrin,CDCyclodextrin,CD）系淀）系淀粉经酶解环合后得到的由粉经酶解环合后得到的由612612个葡个葡萄糖分子连接而成的环状低聚糖化萄糖分子连接而成的环状低聚糖化合物。合物。常见的环糊精是有常见的环糊精是有6 6（或（或7 7、8 8）个葡）个葡萄糖分子通过萄糖分子通过-1-1，4 4苷键连接而成，苷键连接而成，分别称为分别称为-CD-CD、-CD-CD、-CD-CD。2023-9-8药剂学7-CD的环状构型的环状构型 2023-9-8药剂学8 C
6、DCD的的分子构型比较特殊，呈上窄下宽中分子构型比较特殊，呈上窄下宽中空的环筒状，分子中的伯羟基（空的环筒状，分子中的伯羟基（6-OH6-OH）位于环筒窄边处，仲羟基（位于环筒窄边处，仲羟基（2-,3-OH2-,3-OH）位于宽边处。位于宽边处。环筒外面是亲水性的表面，内部则是一环筒外面是亲水性的表面，内部则是一个具有一定尺寸的手性疏水管腔，可以个具有一定尺寸的手性疏水管腔，可以依据空腔大小进行分子识别。依据空腔大小进行分子识别。CDCD对酸较不稳定，对碱、热和机械作用对酸较不稳定，对碱、热和机械作用都相当稳定，与某些有机溶剂共存时，都相当稳定，与某些有机溶剂共存时，能形成复合物而沉淀。可利用
7、能形成复合物而沉淀。可利用CDCD在不同在不同溶剂中的溶解度不同而进行分离。溶剂中的溶解度不同而进行分离。2023-9-8药剂学9环糊精包封药物的立体结构环糊精包封药物的立体结构 伯羟基伯羟基仲羟基仲羟基2023-9-8药剂学10-CD-CD在室温下水中溶解度仅为在室温下水中溶解度仅为1.85%1.85%（w/vw/v），其水溶性比没有环合的低聚），其水溶性比没有环合的低聚糖同分异构体要低得多，其原因是：糖同分异构体要低得多，其原因是：-CD-CD是晶体是晶体,其晶格能高，故水溶性差；其晶格能高，故水溶性差；-CD-CD的仲羟基形成分子内氢键，使其的仲羟基形成分子内氢键，使其与周围水分子形成氢
8、键的可能性下降，与周围水分子形成氢键的可能性下降，故水溶性差。故水溶性差。通过对通过对-CD-CD分子进行化学结构修饰，分子进行化学结构修饰，破坏破坏-CD-CD的晶格结构（使晶体变成易的晶格结构（使晶体变成易溶于水的无定形结构）；溶于水的无定形结构）；减少仲羟基减少仲羟基的数目（如进行取代反应等），可以大的数目（如进行取代反应等），可以大大提高大提高-CD-CD的水溶性（例如的水溶性（例如-CD-CD衍生衍生物的水溶性较大）。物的水溶性较大）。2023-9-8药剂学11 项目-CD-CD-CD葡萄糖单体数678分子量97311351297分子空洞内径0.45-0.6nm0.7-0.8nm0.
9、85-1.0nm空洞深度0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm空洞体积17.6nm34.6nm51.0nm25D(H2O)+150.5+162.5+177.4溶解度（g/L,25）145185232结晶性状（从水中得到）针状棱柱状棱柱状项目-CD-CD-CD葡萄糖单体数678分子量97311351297分子空洞内径0.45-0.6nm0.7-0.8nm0.85-1.0nm空洞深度0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm空洞体积17.6nm34.6nm51.0nm25D(H2O)+150.5+162.5+177.4溶解度（g/L,25）145185232结晶性状（从
10、水中得到）针状棱柱状棱柱状项目项目-CD-CD-CD-CD-CD-CD葡萄糖单体数葡萄糖单体数6 67 78 8分子量分子量9739731135113512971297分子空洞内径分子空洞内径0.45-0.6nm0.45-0.6nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.85-1.0nm0.85-1.0nm空洞深度空洞深度0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm空洞体积空洞体积17.6nm17.6nm34.6nm34.6nm51.0nm51.0nm25D(H2O)25D(H2O)+150.5+150.5+162.5+162.5
11、+177.4+177.4溶解度（g/L,25）溶解度（g/L,25）145145185185232232结晶性状（从水中得到）结晶性状（从水中得到）针状针状棱柱状棱柱状棱柱状棱柱状2023-9-8药剂学12 -CD-CD在不同温度的水中溶解度在不同温度的水中溶解度温度温度（）20406080100溶解度溶解度（g/L）1837801832562023-9-8药剂学13（二）环糊精衍生物（二）环糊精衍生物 由于在由于在-CD-CD 的圆筒两端有的圆筒两端有7 7个伯羟基和个伯羟基和1414个仲羟基，其分子内（或分子间）的个仲羟基，其分子内（或分子间）的氢键阻止水分子的水化，使氢键阻止水分子的水化
12、，使-CD-CD水溶性水溶性较小。较小。如果将甲基、乙基、羟丙基、羟乙基等如果将甲基、乙基、羟丙基、羟乙基等基团引入到基团引入到-CD-CD分子中与羟基进行烷基分子中与羟基进行烷基化反应（例如形成羟丙基化反应（例如形成羟丙基-CD-CD），可），可以破坏分子内氢键的形成，使以破坏分子内氢键的形成，使-CD-CD的理的理化性质特别是水溶性发生显著改变。化性质特别是水溶性发生显著改变。2023-9-8药剂学14 -环糊精的衍生物环糊精的衍生物 2023-9-8药剂学15衍生化反应的类型衍生化反应的类型烷基化：如烷基化：如-CD-CD与硫酸二甲酯（或溴与硫酸二甲酯（或溴甲烷）在甲烷）在4040O O
13、C C条件下生成甲基化衍生物：条件下生成甲基化衍生物：二甲基二甲基-CD-CD或三甲基或三甲基-CD-CD；羟烷基化：在碱性条件下，羟烷基化：在碱性条件下，-CD-CD 与与环氧丙烷发生缩合反应生成无定形的、环氧丙烷发生缩合反应生成无定形的、水溶性的水溶性的2-2-羟丙基羟丙基-CD-CD 。分支化支链分支化支链-CD-CD 衍生化：在异淀粉衍生化：在异淀粉酶作用下，酶作用下，-CD-CD 与麦芽糖作用可生与麦芽糖作用可生成成6-O-6-O-麦芽糖基麦芽糖基-CD-CD。2023-9-8药剂学16三、包合作用的影响因素三、包合作用的影响因素（一）药物极性的影响（一）药物极性的影响（二）药物与环
14、糊精的比例（二）药物与环糊精的比例（三）包合作用竞争性（三）包合作用竞争性2023-9-8药剂学17（一）药物极性的影响（一）药物极性的影响 在环糊精的空洞内，非在环糊精的空洞内，非极性客分子更容易与疏水性极性客分子更容易与疏水性空洞相互作用，因此疏水性空洞相互作用，因此疏水性药物、非解离型药物易被包药物、非解离型药物易被包合。合。2023-9-8药剂学18（二）药物与环糊精的比例（二）药物与环糊精的比例 包合物不仅在水和有机溶剂中能形成，而且包合物不仅在水和有机溶剂中能形成，而且在固态中也能形成。在固态中也能形成。包合物以溶液态存在时，客分子在主分子的包合物以溶液态存在时，客分子在主分子的空
15、穴内；包合物以晶体存在时，客分子不一空穴内；包合物以晶体存在时，客分子不一定都在空穴内，也可以在晶格空隙中。定都在空穴内，也可以在晶格空隙中。一般情况下，当主、客分子的摩尔比为一般情况下，当主、客分子的摩尔比为1:11:1时，时，会形成较稳定的单分子化合物。会形成较稳定的单分子化合物。2023-9-8药剂学19（三）、包合作用的竞争性（三）、包合作用的竞争性 包合物在水溶液中（或含有少量乙醇的水包合物在水溶液中（或含有少量乙醇的水溶液中）与客分子药物处于一种动态平衡溶液中）与客分子药物处于一种动态平衡的状态：的状态：CD+G CDG KR KD式中：式中：K KR R为结合速度常数，为结合速度
16、常数，K KD D为解离速度常数。为解离速度常数。从式中可知：环糊精从式中可知：环糊精CDCD的浓度越高，包合物的浓度越高，包合物CDCDG G的生的生成量越大，最终客分子成量越大，最终客分子G G几乎被完全包合（达到饱和几乎被完全包合（达到饱和状态）。状态）。在制备包合物时，其它物质或有机溶剂会与客分子产在制备包合物时，其它物质或有机溶剂会与客分子产生竞争包合（或将原包合物中的药物置换出来），影生竞争包合（或将原包合物中的药物置换出来），影响包合效果。响包合效果。2023-9-8药剂学20四、常用的包合技术（方法）四、常用的包合技术（方法）饱和水溶液法饱和水溶液法 研磨法研磨法 超声波法超声波法 冷冻干燥法冷冻干燥法 喷雾干燥法喷雾干燥法 液液-液或气液或气-液法液法（最常用的方法为前三者）（最常用的方法为前三者）2023-9-8药剂学21（1 1）饱和水溶液法）饱和水溶液法 将环糊精饱和水溶液与药物或挥发油将环糊精饱和水溶液与药物或挥发油按一定的比例混合，在一定温度和一按一定的比例混合，在一定温度和一定时间条件下搅拌、振荡，经冷藏、定时间条件下搅拌、振荡，经冷藏、过滤、干燥，即得环
