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1、临床药物代谢动力学临床药物代谢动力学中国医科大学药理教研室刘明妍第2章 药物的体内过程 ADME过程 药物的体内过程：从药物进入机体至排出体外的过程 ADME四大体内过程：吸收、分布、代谢（生物转化）、排泄。吸收、分布、与排泄机体对药物的转运(Transportation)。药物代谢机体对药物的转化(Transformation)。Part 1药物的跨膜转运Questions:1)What is the structure of cell membrane？2)How can a drug pass through the cell membrane？被动转运 载体转运 滤过简单扩散主动转运易
2、化扩散 转运的形式：转运的形式：一、一、被动转运被动转运(passive transport)特点特点：1.顺膜两侧浓度差转运顺膜两侧浓度差转运 高高 低低 2.不消耗能量不消耗能量 3.不需载体，无饱和性不需载体，无饱和性 4.各药间无竞争性抑制现象各药间无竞争性抑制现象主要影响药物被动转运的因素：主要影响药物被动转运的因素：药物的脂溶性、分子量、解离度药物的脂溶性、分子量、解离度包括：水溶性扩散（滤过、内吞）、脂溶性扩散（简单扩散）、易化扩散包括：水溶性扩散（滤过、内吞）、脂溶性扩散（简单扩散）、易化扩散（一）滤过（一）滤过（filtrationfiltration）药物通过亲水膜孔的转运
3、 在流体静压或渗透压的作用下，许多小的、水溶性的极性物质和非极性物质的转运方式（二）简单扩散（二）简单扩散（simple diffusionsimple diffusion）是药物转运的一种最常见、最重要的形式 速度取决于 脂溶性越大（油水分布系数越大）、浓度梯度越高，扩散就越快。膜两侧的药物浓度梯度膜两侧的药物浓度梯度药物的脂溶性药物的脂溶性 体液pH对弱酸弱碱类药物被动转运的影响pHpK aH AHAHAK aH AAlg H-loglgK aH AApK apHlogH AAlogpHpK aH AA10H A 解 离 型即分 子 型弱酸类药物：弱酸类药物：pKa：弱酸弱酸/弱碱类药物在
4、弱碱类药物在50%解离时的溶液的解离时的溶液的pH 值。值。体液pH对弱碱类药物被动转运的影响弱碱类药物：弱碱类药物：pH-pKa10分子型型解即BBHpHpKaBBHlogBBHlogpHpKaBHBlogpHpKaBHBHKaBHBH离pH和和pKa算术差的变化，算术差的变化，就会导致解离与非解离药就会导致解离与非解离药物浓度差的指数变化，因物浓度差的指数变化，因此此pH的微小变化将显著的的微小变化将显著的影响药物的解离和转运。影响药物的解离和转运。膜两侧不同pH状态，弱酸弱碱类药物被动运转达平衡时，膜两侧浓度比较：例：某弱酸性药物 pKa=5.4非解离型 解离型 药物总量 （非解离型+解
5、离型）血浆血浆 pH=7.4胃液胃液 pH=1.4100 1010.0001 1.0001药物在膜两侧达到平衡的时候，药物浓度不一定相等。药物在膜两侧达到平衡的时候，药物浓度不一定相等。Application 1:某一弱酸性药物，在pH 7.0的溶液总解离90.9%，此药物的pKa为多少？A.7B.9C.8D.5E.6Answer:E.pH pKapH pKa7.0 pKa90.9A 90.9%90.9%10HA1-90.9%9.1%For acid drugs:HAHAA 10HA7.0,A 101010HA7.0pKa=1.0pKa=7.0-1.0=6.0pHthen解离，则Applica
6、tion 2:某弱酸性药物pKa为4.4,在pH 为7.4的血液中的药物应是在pH 为5.4的尿液中的药物的多少倍？A.1000 倍 B.91倍C.10倍D.0.1倍E.0.01倍Answer:B.Acid drug:pKa=4.4pHA-/HA(10pH-pKa)When in balancetotalplasma7.41000(107.4-4.4)1HAA-1000 1001urine5.410(105.4-4.4)1HAA-10111001/11=91the drug concentration is referred to the total concentrations of ion
7、ized and unionized forms.So,the drug concentration in plasma is 91 times to that in urine.二、载体转运（一）主动转运：“上山”或逆流转运。药物从低浓度一侧经生物膜向高浓度一侧的转运过程。特点：1.需要载体 2.消耗细胞能量 3.有饱和现象 4.有竞争性抑制 载体转运载体转运（二）易化扩散特点：顺浓度梯度 不耗能需要载体 有饱和现象 有竞争性抑制易化扩散Part 2ADME 过程吸 收 消化道内内吸收 消化道外外吸收口腔吸收（舌下给药：硝酸甘油）口腔吸收（舌下给药：硝酸甘油）从胃、小肠、直肠吸收从胃、小肠、
8、直肠吸收从注射部位吸收（静脉注射和静从注射部位吸收（静脉注射和静脉滴注）脉滴注）从皮肤黏膜吸收从皮肤黏膜吸收从鼻黏膜、支气管或肺泡吸收从鼻黏膜、支气管或肺泡吸收消化道内吸收的主要影响因素消化道内吸收的主要影响因素（一）物理化学因素（一）物理化学因素 药物的pKa和脂溶性脂溶性对药物吸收有着明显的影响 在药剂学的研究中，对胃肠道不易吸收的药物，将其分子结构稍加改变将其分子结构稍加改变，则可使吸收量增加，例如将红霉素制成丙酸酯，口服后可使红霉素的血药浓度增高数倍，这是因为形成红霉素丙酸酯后，油油/水分配系数增大水分配系数增大，同时pKa的数值也有所改变所致。（二）生物学因素（二）生物学因素 1.胃
9、肠pH：（酸在胃，碱在肠）抑制胃酸分泌的药物如阿托品、普鲁本辛及抗酸药能碱化胃内容物，将使弱酸行药物在胃吸收减少 小肠是药物吸收的主要部位（因有大量的绒毛及其（因有大量的绒毛及其上面的微绒毛增加了有效的吸收面积）上面的微绒毛增加了有效的吸收面积）2.胃排空速度和肠蠕动 延缓胃排空的因素延缓胃排空的因素：食物中含脂肪酸或脂肪、高浓度的电解质或氢离子、高粘度食物，疼痛，糖尿病 加速胃排空的因素加速胃排空的因素：进食、饥饿、甲亢等。3.胃肠食物及其他内容物 可使药物吸收减少或减慢，或者增加或加快。在进餐时服用四环素、林可霉素、利福平等药物则明显的降低了药物的吸收。核黄素饱餐时服用，药物的吸收率反而比
10、空腹时的吸收率高。灰黄霉素则会因服用脂肪餐而使吸收量加倍。*（三）首关效应（三）首关效应（first-pass effectfirst-pass effect）是指某些药物首次通过肠壁或经门静脉进入肝是指某些药物首次通过肠壁或经门静脉进入肝脏时被其中的酶所代谢致使进入人体循环药量脏时被其中的酶所代谢致使进入人体循环药量减少的一种现象。减少的一种现象。硝酸甘油的首关消除可灭活硝酸甘油的首关消除可灭活9090，口服疗效，口服疗效差，改为舌下含服差，改为舌下含服 具有明显首关消除的药物有：阿司匹林、氯丙具有明显首关消除的药物有：阿司匹林、氯丙嗪、异丙肾上腺素、硝酸甘油等嗪、异丙肾上腺素、硝酸甘油等
11、首关效应不但表示原形药在体循环药量减少，首关效应不但表示原形药在体循环药量减少，也包含着代谢物的形成。若代谢物无活性，将也包含着代谢物的形成。若代谢物无活性，将使使药物作用降低药物作用降低，如果代谢物有显著活性，可，如果代谢物有显著活性，可能使能使药物作用增强药物作用增强。First Pass Elimination(First Pass Metabolism,First Pass Effect）Before a drug reaches the systemic circulation,the drug can be absorbed from the gastrointestinal tr
12、act and enter the portal circulation,so the drug will be metabolized in the liver or intestine.克服首关消除的方法：改变给药剂量：改变给药途径：消化道给药：舌下给药、直肠给药消化道外给药：静脉给药、呼吸道给药Buccal or rectal administration are ways to by-pass the liver and avoid“first pass”BuccalRectalBuccal cavityStomachIntestineRectumVena cava消化道外吸收 注射部
13、位吸收：静脉注射（iv），静脉点滴（ivgtt，iv drop）动脉注射皮下、肌肉注射油剂、混悬剂、胶体、缓释制剂吸收慢组织血流量 皮肤粘膜给药吸收：贴剂透皮吸收给药系统 呼吸道吸收：气雾剂，吸入麻醉药等Example:硝酸甘油（Nitroglycerin）RouteIVSLTransdermal Onset immediate1-3 min 40-60 min分 布 吸收入血的药物随血流转运至组织器官的过程 大部分药物的分布过程属于被动转运，少数为主动转运 包括两部分：药物在血液中的分布 药物在血液与组织间的分布 一、药物在血液中的分布（一）与血细胞结合 5060的环孢素与红细胞结合 阿的平
14、在白细胞的浓度高于血浆浓度100倍（二）与血浆蛋白结合 与血浆蛋白结合的药物称结合型药物（bound drug），未与血浆蛋白结合的药物称游离型药物（free drug）血浆蛋白结合率来衡量药物与血浆蛋白结合的能力 表2-4血浆中结合型药物百分比 药物 结合型药物百分比 乙琥胺 0 阿莫西林 18 地高辛 25 吗啡 35 茶碱 65 甲氧苄啶 70 氨苯蝶啶 81 苯妥英 91 阿米替林 95 氯贝丁酯 96 甲苯磺丁脲 98 呋塞米（速尿）98 地西泮（安定）98 华法林 99 酸性糖蛋白与碱性药物结合，白蛋白与弱酸性药物结合。结合型药物不能透入脑脊液。在流脑时选用磺胺嘧啶，因其于血浆蛋白
15、的结合率比磺胺噻唑低，透入脑脊液较多 结合型药物常失去药理活性 在血浆蛋白结合部位上，药物与药物或内源性化合物之间能互相竞争。华法林99与血浆蛋白结合，当与保泰松合用时，结合型的华法林被置换出来血浆内游离药物抗凝作用新进展：酸性糖蛋白 白蛋白Fig.Percentage for unbound serum quinidine after a single oral dose of 200 mg quinidine sulfate in the healthy subjects with the three ORM1 phenotypes.x s.:ORM1 F1(n=10)，:ORM1 S(n
16、=8)，:ORM1 F1S(n=10)*P大鼠狗猴人（一）遗传因素遗传决定的氧化反应及结合反应的多态性INH快乙酰化与慢乙酰化（二）环境因素诱导剂：巴比妥类（全能）、苯妥英（CYP3A4）、乙醇（CYP2E1）、利福平（CYP2C19，CYP3A4，CYP2C9）、奥美拉唑（CYP2C9）抑制剂：氯霉素（不可逆抑制）、奎尼丁（CYP2A6）、酮康唑（CYP3A4）昼夜节律：夜间高，日间低（三）食物与营养状态不饱和脂肪酸多，cyp含量增加蛋白质缺乏，高糖，营养不良，代谢力降低葡萄柚汁（抑制酶活化），大头菜，菠菜（首关效应增加）VitB6，叶酸可使代谢加快（四）年龄与性别儿童，老人肝脏代谢能力下降（五）病理因素排排 泄泄 是指体内药物或其代谢物排出体外的过程。器官：肾脏、胆汁、肠、肺、乳腺、唾液或汗腺排出。肾脏 Renal System 肾小球滤过(游离型药物)肾小管分泌(近曲小管 主动转运分泌药物，丙磺 舒、青霉素竞争抑制)肾小管重吸收(远曲小管 被动转运)尿液 pH 对药物排泄的影响 acidic urine=alkaline drugs eliminated acid drugs r
