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1、药物代谢动力学PharmacokineticsDefinitionDefinition体内药体内药物浓度物浓度随时间随时间变化的变化的动力学动力学规律规律药物体内处置药物体内处置(Disposition)(吸收吸收(Absorption)(分布分布(Distribution)(代谢代谢(Metabolism)(排泄排泄(Excretion)第三章第三章一、药物通过细胞膜的方式：一、药物通过细胞膜的方式：简单扩散简单扩散 载体转运载体转运C主动转运主动转运C易化扩散易化扩散1简单扩散简单扩散 (Simple diffusion,Passive diffusion)脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通
2、过脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过特点：特点：转运速度与药物脂溶度转运速度与药物脂溶度成正比成正比顺浓度差，转运速度与浓度差成正比顺浓度差，转运速度与浓度差成正比不耗能（不耗能（ATP）无饱和性与竞争性无饱和性与竞争性影响因素多l主要是PH结论结论 酸性药酸性药 l在在酸性酸性的环境中的环境中不容易不容易解离解离,解离性成分解离性成分少少,非解离非解离性成分性成分多多,脂溶性脂溶性高高，易易通过生物膜通过生物膜l在在碱性碱性的环境中的环境中容容易解离易解离,解离性成分解离性成分多多,非解离性非解离性成分成分少少,脂溶性脂溶性低低，不易不易通过生物膜通过生物膜碱性药碱性药l在在酸性酸性的环境中
3、的环境中容易容易解离解离,解离性成分解离性成分多多,非解离性非解离性成分成分少少,脂溶性脂溶性低低，不易不易通过生物膜通过生物膜l在在碱性碱性的环境中的环境中不容易不容易解离解离,解离性成分解离性成分少少,非解离非解离性成分性成分多多,脂溶性脂溶性高高，易易通过生物膜通过生物膜肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道48（=10 10m），仅），仅水、尿素水、尿素等小分子水溶等小分子水溶性物质能通过，分子量性物质能通过，分子量100者即不能通过者即不能通过2.滤过滤过（Filtration）水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道受流
4、体静压或渗透压的影响受流体静压或渗透压的影响3易化扩散易化扩散(Facilitated diffusion;Carrier-mediated diffusion)通过通过特异性载体特异性载体从浓度高一侧想浓度低一侧转运从浓度高一侧想浓度低一侧转运如：如：Glucose,Iron,5-fluorouracil,calcium,lead顺浓度梯度，不耗能顺浓度梯度，不耗能4主动转运主动转运(Active transport)需依赖细胞膜内特异性载体转运需依赖细胞膜内特异性载体转运如如 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等氟脲嘧啶、甲基多巴等特点：特点：C逆浓度梯度逆浓度梯度C耗能耗能C特异性（选择性）特异性（
5、选择性）C饱和性饱和性C竞争性竞争性End of 2nd session 5.膜动转运膜动转运l胞饮胞饮l胞吐胞吐 二、药物的体内过程Absorption,Distribution,Metabolism and Excretion第三章第三章1吸收(Absorption)从给药部位进入全身循环的从给药部位进入全身循环的跨膜转运跨膜转运过程过程1.2 影响吸收的因素影响吸收的因素Factors modulating drug absorptionA.药物因素药物因素B.生物学因素（生物学因素（临床医生应该注意的临床医生应该注意的）C.首关效应首关效应（1 1）、物理化学因素）、物理化学因素（2
6、2）、剂型、剂量）、剂型、剂量（3 3）、给药途径）、给药途径（4 4）、给药时间）、给药时间（5 5）、生物利用度）、生物利用度(1)(1)胃肠胃肠pHpH(2)(2)胃排空速度和肠蠕动胃排空速度和肠蠕动 (3)(3)胃肠食物及其他内容物胃肠食物及其他内容物(4)(4)环境（吸收部位）的血液循环环境（吸收部位）的血液循环(5)(5)血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率-应重点掌握此概念应重点掌握此概念 代谢代谢代谢粪粪作用部位作用部位检测部位检测部位肠壁肠壁门静脉门静脉首过消除首过消除 (First pass eliminaiton)口服给药时口服给药时,药物被肝脏和药物被肝脏和(或或)肠黏膜破坏肠
7、黏膜破坏 进入血循环的量减少的现象进入血循环的量减少的现象2.分布分布 (Distribution)药物从血循到达全身（作用靶器官药物从血循到达全身（作用靶器官、储存、代谢、排泄等部位）、储存、代谢、排泄等部位）分布分布平衡平衡再分布再分布再平再平衡衡影响分布的因素影响分布的因素r药物理化性质（脂溶性、PKa）r局部 pH、血流量和组织大小r与组织亲和力r组织通透性、毛细血管通透性r血浆蛋白结合率 r组织屏障 Factors modulating drug distribution:pH=7.0pH=7.4血浆蛋白结合血浆蛋白结合(Plasma protein binding)DPPTKD+D
8、D可逆性（可逆性（Reversible equilibrium，结合量与，结合量与D、PT和和KD有关。有关。DP不能通过细胞膜，影响分布不能通过细胞膜，影响分布非特异性（非特异性（Nonspecific）可饱和性（可饱和性（Saturable竞争性竞争性(competitiveDP DPA 药：90%80%B 药：90%竞争血浆蛋白结合A药物之间的竞争药物之间的竞争A 药物与代谢物药物与代谢物之间竞争之间竞争 核黄疸核黄疸A肝、肾功能不肝、肾功能不全时，全时，P减少减少3.代谢（生物转化代谢（生物转化,Metabolism,Biotransformation）：）：3 3、1 1 部位：部位
9、：主要在肝脏。主要在肝脏。其它如胃肠、肺、皮肤、肾其它如胃肠、肺、皮肤、肾步骤：步骤：分两步反应分两步反应3 3、2 2 肝药酶肝药酶 活性受许多因素影响活性受许多因素影响 年龄年龄 营养营养 肝脏功能肝脏功能 药物药物 l药酶诱导药酶诱导(Induction)：使酶的活性增强、数量增加。使酶的活性增强、数量增加。苯巴比妥、苯妥英钠、利福平；环境污染物，如苯丙苯巴比妥、苯妥英钠、利福平；环境污染物，如苯丙芘等芘等 可导致自身耐受性或交叉耐受性可导致自身耐受性或交叉耐受性l 药酶抑制药酶抑制(Inhibition)：使酶的活性降低、数量减少。使酶的活性降低、数量减少。西米替丁、氯霉素、普罗地芬等
10、竞争酶的代谢途径西米替丁、氯霉素、普罗地芬等竞争酶的代谢途径 可导致药效增强或药物中毒可导致药效增强或药物中毒4.排泄排泄(Excretion)：肾脏（肾脏（主要主要）消化道消化道 肺肺 皮肤皮肤 唾液唾液 乳汁等乳汁等4、1途径途径v尿液尿液PHv竞争性抑制分泌通道（主动分泌）竞争性抑制分泌通道（主动分泌）影响肾脏代谢影响肾脏代谢v肝肠循环肝肠循环LiverGutFeces excretionPortal vein胆汁排泄(biliary excretion)和肝肠循环(Enterohepatic recycling)Bile duct一、消除半衰期一、消除半衰期（Half-life,T1/
11、2）血浆药物浓度下降一半所需时间血浆药物浓度下降一半所需时间一级消除动力学一级消除动力学 零级消除动力学零级消除动力学 T1/2=0.693/k T1/2=C0/2kT1/2与浓度无关，为恒定值与浓度无关，为恒定值 T1/2与初浓度有关，为变量与初浓度有关，为变量l l 相对生物利用度相对生物利用度：不同制剂：不同制剂AUC比较比较 F=(AUC受试制剂受试制剂 AUC标准制剂标准制剂)100%二、生物利用度二、生物利用度(Bioavailability)药物到达全身血循环内的相对量和速度药物到达全身血循环内的相对量和速度(1)吸收相对量：吸收相对量：l 绝对生物利用度绝对生物利用度：(2)吸收速度：吸收速度：TmaxF=100%AUC血管外血管外AUC静注静注三个药厂生产的地高辛三个药厂生产的地高辛The end!
