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1、药学专业 药 理 学第三十章 性激素类药与避孕药u u 性激素（sex hormones)是性腺分泌的一类甾体激素，包括雌激素、孕激素和雄激素。临床多用人工合成品及其结构改造物。目前常用的避孕药contraceptives)大多为雌激素和孕激素的复合制剂。第一节 性激素类药u性激素的分泌受下丘脑-垂体前叶-性腺轴调节控制。下丘脑分泌促性腺释放激素(GnRH)，促使垂体前叶释放卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）。uFSH能刺激卵巢中的卵泡发育，并使之分泌雌激素，对男性则刺激睾丸中精子的形成，故在男性有精子生成素之称。uLH对女性促进卵巢黄体的生成，对男性可促进睾丸间质细胞分泌雄激素故又称为
2、间质细胞刺激素。u性激素对垂体前叶和下丘脑都有负反馈调节作用。女用口服避孕药的作用机制与这种负反馈作用有关。妇女的月经周期的形成u妇女的月经周期是受神经内分泌调控的。青春期时下丘脑周期性释放GnRH，引起LH和FSH释放的增加。早期卵泡期时，约每小时产生1次GnRH释放，血清雌激素处于最低水平，至中期排卵期血清雌激素迅速升高越过阈值150200pg/ml），约36h。u雌二醇的持续升高，不再抑制LH和FSH释放，相反地变成了正反馈作用，使LH和FSH大大增加。刺激卵泡破裂、排卵，发展成黄体。妇女的月经周期的形成u进入黄体期，黄体分泌较多的孕酮和雌激素，尤其是孕酮，从而抑制GRH释放，LH释放的
3、量和频率亦减少。若未怀孕，几天后黄体停止功能，甾体激素水平下降，产生月经。雌激素和孕激素分泌减少，垂体FSH和LH的分泌又开始增加，重复另一个周期。如怀孕，胎盘分泌绒毛膜促性腺激素，使黄体功能维持一定时间，适应妊娠的需要。一、雌激素类药u天然的雌激素（estrogens)有雌二醇(estradiol)、雌酮(estrone)和雌三醇(estriol)，其生理活性强度比为100：10：3。雌二醇有卵巢分泌的主要雌激素，雌酮、雌三醇多为代谢产物。u天然雌激素口服效价很低，需注射给药。u临床常用品主要是以雌二醇为母体的合成衍生物；具有可口服或长效的优点，如炔雌醇、炔雌醚和戊酸雌二醇等，雌激素类药u尼
4、尔雌醇是雌三醇的衍生物，是一种长效的雌激素。还有一些非甾体化合物，如己烯雌酚、己烷雌酚。它们结构简单，与雌二醇立体结构相似，有很强的生物活性。其中氯烯雌醚活性约为己烯雌酚 的1/10，但作用较持久，耐受性较好。【药动学】u雌二醇口服吸收后，在血液中主要与性激素结合球蛋白特异性结合。在肝代谢快，主要经17-羟甾氧化还原酶作用代谢成雌酮，再经16位羟基化，形成16-羟基雌酮和雌三醇，代谢产物大部分以葡萄糖醛酸酯或硫酸酯形式从尿排出。部分经胆汁入肠，形成肝肠循环。【药动学】u炔雌醇、炔雌醚等乙炔衍生物及氯烯雌醚吸收后贮存在脂肪组织，然后再缓慢释放，加之其肝内代谢慢，因此口服效果好，维持时间长。经酯化
5、的雌激素如苯甲酸雌二醇、戊酸雌二醇和环戊丙酸雌二醇，肌肉注射后吸收缓慢，故维持时间长，己烯雌酚口服后在肝内代谢慢，口服疗效亦好。u大多数雌激素易从皮肤和粘膜吸收，故可制成贴片经皮给药。【作用机制】u雌激素主要通过与靶细胞内雌激素受体特异结合，形成复合物，然后与核内靶基因中特异性核苷酸序列-雌激素反应元件（hormone response elements)相互作用，产生基因组效应：基因组转录或抑制特定基因转录。雌激素类药的作用u1、促使未成年女子第二性征的发育和性器官的成熟。u对成年女子，除保持第二性征外，参与月经周期形成，并能促使子宫内膜和肌层的代谢，使内膜增生加厚，阴道上皮增生，表皮细胞发
6、生角化，维持性器官的正常功能。u雌激素还能增强子宫活动，提高子宫平滑肌对催产素的敏感性。雌激素类药的作用u2、小剂量雌激素，有促进促性腺激素释放，促进乳腺导管和腺泡生长发育的作用，而大剂量雌激素，则有抑制促性腺激素分泌，抑制催乳素的作用，抑制排卵以及对抗雄激素的作用。u3、代谢方面，有促进水钠潴留、骨钙沉积、降低血清胆固醇和降低糖耐量等作用。u4、增加血凝度，在应用较高含量的雌激素避孕药丸时有增加血栓发生的可能性，低含量雌激素避孕丸则不会发生。【用途】u1、补充女性激素分泌不足 卵巢发育不全或功能低下，雌激素分泌不足，可引起子宫、外生殖器和第二性征不发育、闭经等。序贯应用雌激素与孕激素，可产生
7、人工月经周期。u功能性子宫出血可由多种原因引起，对于体内雌激素分泌不足，子宫内膜创面修复不良所致的小量持续性阴道出血，宜用雌激素治疗。【用途】u2、绝经期综合症 妇女更年期雌激素分泌减少，使GnRH分泌增加，FSH和LH分泌亦增加，引起面颊红热、恶心、失眠、肥胖和情绪不安等一系列症状，称为绝经期综合症，适量补充雌激素，可反馈抑制GnRH、FSH和LH分泌，减轻上述症状。【用途】u3、回乳 大剂量雌激素可抑制催乳素作用而抑制生乳，使乳汁分泌减少。u4、乳腺癌 乳腺癌的发生可能与雌酮有关，而雌二醇与雌三醇并不致癌。绝经期妇女卵巢停止分泌雌二醇，肾上腺分泌的雄烯酮在周围组织可转化为雌酮，后者对乳腺的
8、持续作用，可能是导致乳腺癌的重要原因。大剂量雌激素能抑制促性腺激素分泌，使内源性雌酮减少，用于绝经后5年以上晚期乳癌，缓解率达40%，但经验表明，不宜用于绝经期5年以内的患者，否则，反而会促肿瘤生长。【用途】u5、避孕 因大剂量雌激素可抑制FSH分泌，可达避孕作用。u6、前列腺癌 利用大剂量雌激素抑制促性腺激素分泌，拮抗雄激素的作用。u7、预防心血管疾病u8、其他 雌激素能增加骨骼钙沉积，可与雄激素合用治疗老年性骨质疏松。痤疮常为过多雄激素使皮质腺分泌增多，引起堵塞继发感染所致，故可利用雌激素的抗雄激素作用治疗。雌激素尚有升高白细胞作用，可用于治疗放射线引起的白细胞降低症。【不良反应及防治】u
9、1、常见厌食、恶心、呕吐及头昏等，宜从小剂量开始，逐渐加量。u2、长期大量应用可引起子宫内膜过度增生及子宫出血，增加子宫癌的发生率。u绝经期妇女应用雌激素，可使子宫癌发生增加57倍，且与所用剂量和时间有关，故有有子宫内膜炎患者慎用。u在治疗更年期综合征时，应使用最低有效量，并尽量缩短疗程。【不良反应及防治】u3、长期大量应用，可致水钠潴留，引起高血压、水肿及加重心力衰竭。u4、除前列腺癌及绝经期后乳腺癌患者外，禁用于其他肿瘤患者。u5、雌激素主要在肝内代谢，肝功不良者慎用。此外，妊娠早期亦不宜应用。二、孕激素类药u孕激素类(progestins)主要由黄体分泌，妊娠3个月后黄体萎缩，改由胎盘分
10、泌，直至分娩。近排卵期的卵巢及肾上腺皮质也分泌少量孕激素。天然孕激素为黄体酮(progesterone)，体内含量极少，临床多用其人工合成品。按化学结构孕激素分二类：u 1、17-羟孕酮类：由黄体酮衍生而来，活性谱与黄体酮相似，如甲羟孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、氯地孕酮(chlormadinone)和己酸孕酮(hydroxyprogesterone caproate)等。孕激素类药u2、19-去甲睾丸酮类：由炔孕酮(ethisterone)衍生而来，如炔诺酮(norethisterone)、炔诺孕酮(norgestrel)、醋炔诺酮(nore
11、thisterone acetate)、双醋炔诺酮(ethynodiol diacetate)等。这类药除有孕激素作用外，还都具有轻微雄激素样作用。17位添加较长酯链，可延缓破坏，起到长效作用，其典型例子除17-羟孕酮类的己酸孕酮外，19-去甲睾丸酮类的庚酸炔诺酮亦是如此。【药动学】u黄体酮在胃肠道及肝破坏失效，需注射或舌下给药。血浆t1/2仅15min。其衍生物口服有效，且代谢较慢，17位带酯链的往往制成油剂或微晶体混悬剂作肌内注射，延缓吸收，起长效作用。【作用】u1、生殖系统：主要为助孕、安胎作用。在月经后期，在雌激素使子宫内膜增生的基础上，孕激素则进一步使子宫内膜腺体生长与分支，内膜充血
12、、增厚。由增殖期转变为分泌期，为受精卵着床和胚胎发育做好准备，有利于着床后胚胎继续发育。在行经期，可使子宫内膜全部脱落，避免因脱落不全造成的出血。在妊娠期，能降低子宫肌对垂体后叶缩宫素的敏感性，抑制子宫活动，使胎儿安全生长。【作用】u2、乳腺：促进腺泡生长，为哺乳做准备。u3、神经内分泌：生理量孕激素降低下丘脑GnRH分泌神经元脉冲活动频率，增加LH每次释放量。但大剂 量孕激素使LH分泌减少，起到抑制排卵的作用。u4、影响下生脑体温调节中枢，产生轻度升温作用：月经周期中期排卵时体温较平时约高056持续到月经来临，此作用与孕激素密切相关。u5、对代谢的影响：为肝药酶诱导剂，可促进药物代谢；对抗醛
13、固酮，促进钠氯排泄；促进蛋白分解代谢，增加尿素氮的排泄。u6、呼吸：可增加每分钟通气量，降低肺泡CO2分压。【应用】u1、先兆性及习惯性流产：主要利用孕激素的安胎作用，用于习惯性流产的效果不及先兆性流产。19-去甲基睾丸酮类有雄激素作用，会致女性胎儿男性化。u2、功能性子宫出血：治疗因孕激素不足子宫内膜发育不良，而致的不规则剥脱，或者因雌激素持续刺激子宫内膜，增生过甚所引起的子宫出血。【应用】u3、闭经的诊断与治疗u4、原发性痛经：痛经是因为黄体酮促使子宫内膜合成PGF2后者刺激子宫肌发生痉挛性收缩所致。19-去甲基睾丸酮类孕激素可抑制黄体相黄体分泌，从而减轻痛经。u5、子宫内膜异位症：在剂量
14、可使子宫内膜腺体萎缩，以治疗子宫内膜异位及子宫内膜腺癌。u6、良性前列腺肥大及前列腺癌：反馈性抑制垂体前叶分泌促性腺激素，从而减少睾丸素分泌，治疗前列腺肥大和前列腺癌。【不良反应】u偶见恶心、呕吐及头痛或乳房胀痛；长期使用易发生阴道真菌感染。19-去甲基睾丸酮类因在肝中代谢慢，大剂量使用可致肝功能障碍。三、抗雌激素类药u 氯米酚（clomiphene)为三苯乙烯衍生物，其结构与己烯雌酚相似，可在下丘脑水平竞争雌激素受体而阴断雌二醇的负反馈作用，促进垂体前叶分泌促性腺激素，从而诱使排卵。它有较强的抗雌激素活性和微弱的雌激素作用。氯米酚的应用u可用于不孕，闭经和功能性子宫出血等，也用于乳房纤维素性
15、疾病和晚期乳癌，连续服用大剂量可引起卵巢肥大，妇科肿瘤患者和肝、肾功能不全者禁用。三苯氧胺u三苯氧胺（tamoxifen)为雌二醇竞争性拮抗剂，能与乳腺癌细胞的雌激素受体结合，损害须依赖雌激素才能持续生长的肿瘤细胞；还对蛋白激酶 c有特异性抑制作用。后者则与肿瘤密切相关。多用于绝经期后进行性乳癌的治疗。四、雄激素类药u天然雄激素主要为睾丸酮，主要由睾丸间质细胞合成和分泌，肾上腺皮质、卵巢和胎盘也有少量分泌。天然雄激素以睾丸酮的活性最强，是真正的睾丸激素，已能人工合成。临床应用的系人工合成的睾丸酮及其衍生物如甲基睾丸酮、丙酸睾丸素、及苯乙酸睾丸素等。【药动学】u睾丸酮口服易吸收，但因易被肝代谢而
16、无效，临床多用其油溶液作肌注。其酯化衍生物吸收缓慢，作用强，维持时间长；其烷基衍生物不易被肝破坏，口服效果良好。【作用机理】u睾丸酮在靶组织内经甾体5还原酶作用，可变成活性更强的二氢睾丸酮。睾丸酮或二氢睾丸酮可与细胞内蛋白受体结合成复合物，再与核内染色体上特异性激素调节成分相联，增加特异性RNA和蛋白质的合成，从而产生一系列作用，其主要作用如下：作用u1、青春期促进男性生殖器管发育和副性征的出现，维持男性生殖器宫的功能，促进精子的生成。u2、促进蛋白质合成代谢，同时减少蛋白质和氨基酸的分解，减少尿素的生成造成正氮平衡。u3、有使钙、磷潴留促进骨质形成的作用。作用u4、刺激骨髓造血功能，特别是刺激红细胞的生成。u5、大剂量雄激素有对抗雌激素的作用，且有抑制垂体分泌促性腺激素的作用。u6、促进免疫球蛋白合成，增强机体免疫功能和抗感染能力。尚有糖皮质激素样抗炎作用。【用途】u1、补充不足：睾丸功能不全，如无睾症或类无睾症。u2、功能性子宫出血u3、绝经期综合征及子宫肌瘤u4、迁移性乳腺癌和卵巢癌u5、用于贫血、再生障碍性贫血、手术后或各种长期消耗性慢性疾病以及老年性骨质疏松等【不良反应】u1
