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1、遗传性疾病遗传性疾病Genetic DiseasesAutosomal X-Linked Y-Linked MitochondrialTotal*Gene with known sequence9476 41848379979+Gene with known sequence and phenotype 3553800393#Phenotype description,molecular basis known 15071372271673%Mendelian phenotype or locus,molecular basis unknown 1304132441440Other,mainl
2、y phenotypes withsuspected mendelian basis 2167154202323Total 14809879566415808OMIM Statistics for December 28,2004 遗传性疾病概述遗传性疾病概述 新生儿出生缺陷约占活产婴儿的新生儿出生缺陷约占活产婴儿的0.8%0.8%2.1%2.1%其中其中70%-80%70%-80%为遗传因素所致为遗传因素所致 遗传性疾病遗传性疾病:由于由于遗传物质改变遗传物质改变所导致的疾病。所导致的疾病。遗传物质遗传物质染色体染色体(46,XY/46,XX)chromosomeDNA双螺旋结构双螺旋结构基
3、因组基因组human genome 30亿个碱基对亿个碱基对,组成约组成约3万万个结构基因个结构基因线粒体线粒体DNAMitochondrial DNA16569bp双链闭环结构双链闭环结构 编码编码13种蛋白质（呼吸种蛋白质（呼吸链复合物的亚单位），链复合物的亚单位），22种种tRNA2种种rRNA遗传性疾病分类遗传性疾病分类1、染色体病、染色体病chromosomal disorder 如如:Down综合征综合征2、单基因病、单基因病 monogenic diseases 如如:肝豆状核变性肝豆状核变性3、多基因病、多基因病polygenic diseases 如如:神经管畸形神经管畸形4
4、、体细胞遗传病、体细胞遗传病 somatogenic diseases 如：如：癌症癌症遗传方式遗传方式染色体遗传染色体遗传单基因遗传：常染色体显性遗传单基因遗传：常染色体显性遗传 常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传 性连锁显性遗传性连锁显性遗传 性连锁隐性遗传性连锁隐性遗传多基因遗传：主效基因，微效基因，环境因素多基因遗传：主效基因，微效基因，环境因素非典型遗传：性腺嵌合体非典型遗传：性腺嵌合体 线粒体线粒体DNA突变突变 基因组印迹基因组印迹 等位基因扩张等位基因扩张染色体病染色体病 Chromosomal Disorders 由于先天性染色体数目或结构由于先天性染色体数目或结构异常所导致的
5、疾病。异常所导致的疾病。染色体病约有染色体病约有120120余种余种染色体异常占早期自发性流产儿的染色体异常占早期自发性流产儿的50%50%，占死产婴占死产婴0.80.8,占新生儿死亡的占新生儿死亡的0.60.6，占新生活婴占新生活婴0.50.51 1。染色体病的概况染色体病的概况发生染色体病的危险因素发生染色体病的危险因素母亲受孕时年龄过大母亲受孕时年龄过大放射线辐射放射线辐射病毒感染病毒感染化学污染化学污染遗传因素遗传因素 数目异常数目异常abnormalities of chromosome number 增多增多如：如：Down Syndrome,21-三体三体减少减少如：如：Turn
6、er Syndrome,45,X0 发生机制：发生机制：染色体减数分裂或有丝分裂时不分离染色体减数分裂或有丝分裂时不分离而不能平均分配到而不能平均分配到2个子细胞。个子细胞。结构异常结构异常 abnormalities of chromosome structure 缺失、易位、倒位、插入、环状染色体、等臂染色体缺失、易位、倒位、插入、环状染色体、等臂染色体 如：如：Cri-du-chat syndrome，5p-Prader-Willi Syndrome,15q11-13 发生机制：发生机制：染色体发生断裂染色体发生断裂染色体异常种类染色体异常种类染色体病类型染色体病类型 常染色体病常染色体
7、病 (Autosomal chromosomal disease)(Autosomal chromosomal disease)如：如：Down Syndrome,21-三体三体 性染色体病性染色体病 (Sex chromosomal disease)(Sex chromosomal disease)如：如：Turner Syndrome,45,X0染色体病的特点染色体病的特点1.静止病程静止病程2.多种先天畸形（包括外貌、皮纹、内多种先天畸形（包括外貌、皮纹、内脏、骨骼、外生殖器等）脏、骨骼、外生殖器等）3.原因不明的智力运动障碍原因不明的智力运动障碍4.体格发育异常（矮小、巨大体格发育异常
8、（矮小、巨大)5.青春期发育延迟青春期发育延迟（原发性闭经）（原发性闭经）6.畸形或死胎家族史畸形或死胎家族史染色体病实验室检查染色体病实验室检查染色体核型分析染色体核型分析染色体病预防染色体病预防遗传咨询与产前诊断遗传咨询与产前诊断又称唐氏综合征、先天愚型又称唐氏综合征、先天愚型常染色体数目异常：多了一条常染色体数目异常：多了一条21号染色体号染色体小儿染色体病中最常见的一种小儿染色体病中最常见的一种活婴中的发生率为活婴中的发生率为1/600-80060%的患儿在胎儿早期即夭折流产的患儿在胎儿早期即夭折流产21-三体综合征三体综合征(Down Syndrome)特殊面容：眼距宽、眼裂小、眼裂
9、外侧上斜、塌鼻特殊面容：眼距宽、眼裂小、眼裂外侧上斜、塌鼻 梁、舌大外伸、高腭弓、耳小低位、耳梁、舌大外伸、高腭弓、耳小低位、耳 廓畸形、小头廓畸形、小头 手宽厚、指短、小指内弯，第一、二脚指间距宽。手宽厚、指短、小指内弯，第一、二脚指间距宽。智力低下智力低下,IQ 35,IQ 357070；体格发育迟缓，骨龄落后。；体格发育迟缓，骨龄落后。皮肤纹理：通贯掌，第五指单一指间褶。皮肤纹理：通贯掌，第五指单一指间褶。30304040伴先天性心脏病，伴先天性心脏病，2020消化道畸形。消化道畸形。免疫功能低下，易患各种感染。免疫功能低下，易患各种感染。白血病的发生率较正常小儿增高白血病的发生率较正常
10、小儿增高10-3010-30倍。倍。21-21-三体综合征的临床表现三体综合征的临床表现染色体核型分析染色体核型分析(karyotype analysis)(karyotype analysis)21-三体型三体型 占占 95%,核型为核型为 47 XX（或（或XY）+21 双亲细胞核型正常双亲细胞核型正常易位型易位型 占占 3%4%,如：如：46XX,-14,+t(14q；21q)亲代中有亲代中有14/21易位染色体携带易位染色体携带者者嵌合型嵌合型 占占 1%,患者体内有正常和患者体内有正常和21-三体两种细三体两种细 胞系胞系,如核型为如核型为46XX/47XX，+21 关键区：关键区：
11、21q22.2-22.3，50100个基因个基因21-21-三体综合征的诊断三体综合征的诊断 21-21-三体综合征三体综合征2121三体型三体型:47XY,+21:47XY,+2121-21-三体综合征三体综合征D/GD/G易位型易位型:46XX,-14,+t(14q;21q46XX,-14,+t(14q;21q）21-21-三体综合征三体综合征G/GG/G易位型易位型:46XY,-21,+t(21q;21q:46XY,-21,+t(21q;21q）21-三体综合征的治疗三体综合征的治疗早期教育与训练早期教育与训练合理营养合理营养合并症的治疗合并症的治疗 如：先天性心脏病矫正术如：先天性心脏
12、病矫正术抗感染抗感染21-三体综合征的预后三体综合征的预后 13死于婴儿期，死于婴儿期，12患儿患儿5岁前死亡，岁前死亡，部分可以活到部分可以活到5060岁岁 死因：先天性心脏病、呼吸道感染、白死因：先天性心脏病、呼吸道感染、白血病血病 与与Alzheimer病有关，病有关，30岁后出现老年痴岁后出现老年痴呆呆21-三体综合征的遗传咨询三体综合征的遗传咨询 父母核型正常，再发风险同普通人群父母核型正常，再发风险同普通人群 个别个别2121三体女性有生育能力，子代发病三体女性有生育能力，子代发病5050 D/GD/G易位，易位，5555为新生易位，为新生易位，4545由亲代平衡由亲代平衡易位而来
13、易位而来,如如45XX,-14,-21,+t(14q;21q45XX,-14,-21,+t(14q;21q）G GG G易位大部分为新生易位，易位大部分为新生易位，5 5为遗传。为遗传。21-三体综合征的预防三体综合征的预防 父母核型检查父母核型检查 孕妇唐氏筛查：孕妇血清中的甲胎蛋白、非结孕妇唐氏筛查：孕妇血清中的甲胎蛋白、非结合雌三醇、绒毛膜促性腺激素，前两者降低，合雌三醇、绒毛膜促性腺激素，前两者降低，后者升高，风险增加。后者升高，风险增加。产前检查：羊水穿刺取羊水细胞绒毛膜标本产前检查：羊水穿刺取羊水细胞绒毛膜标本行核型分析行核型分析单基因病的遗传方式单基因病的遗传方式孟德尔遗传孟德尔
14、遗传mendelian inheritance 常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传 autosomal recessive inheritance如如:苯丙酮尿症苯丙酮尿症,肝豆状核变性肝豆状核变性 常染色体显性遗传常染色体显性遗传 autosomal dominant inheritance如如:家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症 X-连锁隐性遗传连锁隐性遗传 X-linked recessive inheritance 如如:Duchenne肌营养不良肌营养不良 X-连锁显性遗传连锁显性遗传 X-linked dominant inheritance如如:抗维生素抗维生素D性佝偻病性佝偻病
15、非孟德尔遗传非孟德尔遗传 苯丙酮尿症苯丙酮尿症 Phenylketonuria,PKU 苯丙酮尿症是一种常见的氨基酸苯丙酮尿症是一种常见的氨基酸（苯丙氨酸）代谢障碍，呈常染色体（苯丙氨酸）代谢障碍，呈常染色体隐性遗传。隐性遗传。爱尔兰爱尔兰1/4404德国德国 1/6971美国美国1/10059日本日本1/73000我国我国1/16500PKU发病率发病率 1.苯丙氨酸羟化酶缺乏苯丙氨酸羟化酶缺乏 经典型经典型PKU,占占95%以上以上 苯丙酮尿症：苯丙氨酸羟化酶缺乏苯丙酮尿症：苯丙氨酸羟化酶缺乏2.四氢生物蝶呤代谢异常四氢生物蝶呤代谢异常 异型异型PKU，占，占1%5%6丙酮酰四氢生物蝶呤合
16、成酶丙酮酰四氢生物蝶呤合成酶 三磷酸鸟苷环化水解酶三磷酸鸟苷环化水解酶 蝶呤蝶呤-4a-甲醇胺脱水酶甲醇胺脱水酶 二氢蝶啶还原酶二氢蝶啶还原酶 PKU的分型的分型经典型经典型PKU的遗传特点的遗传特点 常染色体隐性遗传，我 国 人 群 杂 合 子 占常染色体隐性遗传，我 国 人 群 杂 合 子 占1/601/30。致病基因位于染色体致病基因位于染色体12q22-24，由，由13个外显子个外显子组成。组成。已报告的基因突变达已报告的基因突变达400余种，基因型与人种、余种，基因型与人种、民族、临床表现有一定的关系民族、临床表现有一定的关系。突变引起苯丙氨酸羟化酶缺陷。突变引起苯丙氨酸羟化酶缺陷。病因基因突变造成相关蛋白质（酶）结构、功能异常病因基因突变造成相关蛋白质（酶）结构、功能异常生化改变生化改变 正常正常 A B C D E 异常异常 A B C D E F 发病机理发病机理 1 1 有害中间代谢产物蓄积（有害中间代谢产物蓄积（A A、B B）如：）如：PKUPKU苯丙氨酸蓄积苯丙氨酸蓄积2 2 旁路代谢物生成（旁路代谢物生成（F)F)如：如：PKUPKU苯丙酮酸苯丙酮酸3 3 生
