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1、2023/9/111钙通道阻滞药钙通道阻滞药 2023/9/112 离子通道药理学离子通道药理学Patch-clampPatch-clamp技术技术新药开发新药开发NaNa+,Ca,Ca2+2+,K,K+,Cl,Cl-等电流等电流分子生物学技术分子生物学技术单细胞电流记录单细胞电流记录离子通道的结构与功能离子通道的结构与功能药物作用机制药物作用机制基因克隆及蛋白表达基因克隆及蛋白表达通道蛋白功能测定通道蛋白功能测定2023/9/113Patch-clamp(膜片钳膜片钳)技术技术探头探头计算机计算机模数转换模数转换膜片钳放大器膜片钳放大器样品池样品池单细胞单细胞2023/9/114第一节第一节
2、 钙离子和钙通道钙离子和钙通道一、钙离子的生理意义一、钙离子的生理意义（1）神经细胞的兴奋性）神经细胞的兴奋性（2）神经递质的释放）神经递质的释放（3）肌肉收缩（包括心肌、平滑肌、骨骼肌）肌肉收缩（包括心肌、平滑肌、骨骼肌）（4）腺体分泌）腺体分泌（5）细胞的运动）细胞的运动2023/9/115二、钙通道二、钙通道(一)钙通道钙通道的类型：的类型：根椐激活方式的不同分为二类钙通道根椐激活方式的不同分为二类钙通道:(1)受体调控的钙通道受体调控的钙通道(receptor operated calcium channel，ROC)(2)电压依赖的钙通道（电压依赖的钙通道（voltage depen
3、dent calcium channel，VDC）n 电压依赖的钙通道根椐其电导值及动力学特性的不电压依赖的钙通道根椐其电导值及动力学特性的不同又分若干亚型：同又分若干亚型：如如 L-、T-、N-、P-、Q-、R-等。等。在在心血管系统以心血管系统以L及及T为主。临床常用的钙拮抗药主为主。临床常用的钙拮抗药主要是作用于要是作用于VDC的的L型。型。2023/9/116（二）钙通道的分子结构（二）钙通道的分子结构 以以L-型钙通道为例，它由型钙通道为例，它由 1、2、五个亚单位组成，五个亚单位组成，其中其中 1亚单位为功能亚单位，它能单独发挥钙通道的作用。亚单位为功能亚单位，它能单独发挥钙通道的
4、作用。1亚亚单位上有四个重复的结构域（单位上有四个重复的结构域（domain），每域含），每域含6个跨膜片段，个跨膜片段，分别称分别称S1、S2、S3、S4、S5、S6，都是疏水性的，都是疏水性的，S4含含48个个带正电荷的精氨酸，对膜电位的变化极为敏感，是钙通道的电压带正电荷的精氨酸，对膜电位的变化极为敏感，是钙通道的电压敏感区。敏感区。S 之间有一较长的小袢陷入膜内形成小孔供之间有一较长的小袢陷入膜内形成小孔供通透，其邻近部位常是钙拮抗药的结合位点。如通透，其邻近部位常是钙拮抗药的结合位点。如二氢吡啶二氢吡啶类作用于细胞外侧，主要在类作用于细胞外侧，主要在、域域S S6 6及其胞外侧；维拉
5、帕米及其胞外侧；维拉帕米作用于细胞内侧，主要在作用于细胞内侧，主要在域域S S6 6及其胞内侧。及其胞内侧。2023/9/117三、钙通道的分子结构三、钙通道的分子结构 以以L-型钙通道为例，它由型钙通道为例，它由 1、2、五个亚单位组成，五个亚单位组成，其中其中 1亚单位为功能亚单位，它能单独发挥钙通道的作用。亚单位为功能亚单位，它能单独发挥钙通道的作用。1亚亚单位上有四个重复的结构域（单位上有四个重复的结构域（domain），每域含），每域含6个跨膜片段，个跨膜片段，分别称分别称S1、S2、S3、S4、S5、S6，都是疏水性的，都是疏水性的，S4含含5个个带正电荷的精氨酸，对膜电位的变化极
6、为敏感，是钙通道的电压带正电荷的精氨酸，对膜电位的变化极为敏感，是钙通道的电压敏感区。敏感区。S 之间有一较长的小袢陷入膜内形成小孔供之间有一较长的小袢陷入膜内形成小孔供通透，其邻近部位常是钙拮抗药的结合位点。如二通透，其邻近部位常是钙拮抗药的结合位点。如二氢吡啶氢吡啶类作用于细胞外侧，主要在类作用于细胞外侧，主要在、域域S S6 6及其胞外侧；维拉帕米及其胞外侧；维拉帕米作用于细胞内侧，主要在作用于细胞内侧，主要在域域S S6 6及其胞内侧。及其胞内侧。钙通道的结构示意图钙通道的结构示意图 钙通道由钙通道由1、2、和和等多个亚基所组成等多个亚基所组成 其中其中1构成通道本身构成通道本身 20
7、23/9/118电压依赖性钙通道通分子结构电压依赖性钙通道通分子结构outinIIIIIIIVNC2023/9/119内侧内侧细胞膜细胞膜激活门激活门失活门失活门激活门激活门失活门失活门外侧外侧硝苯地平硝苯地平维拉帕米维拉帕米地尔硫卓地尔硫卓通道的双重门控通道的双重门控 2023/9/1110（三）（三）钙通道的门控特征（三种状态）钙通道的门控特征（三种状态）激活门激活门激活门激活门激活门激活门失活门失活门失活门失活门失活门失活门Ca2+静息态静息态失活态失活态激活态激活态复活复活除极化除极化复极化复极化激活门激活门2023/9/1111 第二节第二节 钙通道阻滞药钙通道阻滞药“钙通道阻滞药钙
8、通道阻滞药”是指能选择性是指能选择性地阻滞地阻滞CaCa2+2+经细胞膜上的钙离子经细胞膜上的钙离子通道进入细胞内、减少细胞内通道进入细胞内、减少细胞内CaCa2+2+浓度、从而影响细胞功能的浓度、从而影响细胞功能的药物药物2023/9/1112一、钙拮抗药的分类一、钙拮抗药的分类 (1.WHO,1987)(1.WHO,1987)A.A.选择性钙通道阻滞药选择性钙通道阻滞药1.1.苯烷胺类：维拉帕米等苯烷胺类：维拉帕米等2.2.二氢吡啶类：硝苯地平二氢吡啶类：硝苯地平,尼莫地平，非洛地平，尼莫地平，非洛地平，氨氯地平等氨氯地平等3.3.地尔硫卓类地尔硫卓类:地尔硫卓等地尔硫卓等 B.B.非选择
9、性钙通道阻滞药非选择性钙通道阻滞药 4.4.氟桂利嗪类：氟桂利氟桂利嗪类：氟桂利嗪，氟多利嗪等嗪，氟多利嗪等 5.5.普利拉明类普利拉明类;普尼拉明等。普尼拉明等。6.6.其它类：哌克昔林等其它类：哌克昔林等2023/9/1113 钙拮抗药的分类钙拮抗药的分类 (2.IUPHAR,1992)(2.IUPHAR,1992)类：选择性作用于类：选择性作用于L L型钙通道的型钙通道的药物药物aa类：二氢吡啶类：硝苯地平类：二氢吡啶类：硝苯地平,尼莫地平，氨氯地平等。尼莫地平，氨氯地平等。bb类：地尔硫卓类：地尔硫卓等。类：地尔硫卓类：地尔硫卓等。cc类：苯烷胺类：维拉帕米类：苯烷胺类：维拉帕米dd类
10、：粉防已碱。类：粉防已碱。类类.选择性作用于其他电压选择性作用于其他电压依赖性钙通道的药物依赖性钙通道的药物（1 1）T T型通道：型通道：米贝地尔。米贝地尔。（2 2）N N型通道：型通道：conotoxinconotoxin。（3 3）P P型通道：某些蜘蛛毒素。型通道：某些蜘蛛毒素。类：非选择性钙通道调节类：非选择性钙通道调节药：药：主要有双苯烷胺类、普主要有双苯烷胺类、普尼拉明、氟桂利嗪等。尼拉明、氟桂利嗪等。2023/9/1114钙拮抗药的分类钙拮抗药的分类 （3.3.按应用时间先后分类，分三代按应用时间先后分类，分三代)（1 1）第一代钙通道阻滞药）第一代钙通道阻滞药 硝苯地平硝苯
11、地平 维拉帕米维拉帕米 地尔硫卓地尔硫卓（2 2）第二代钙通道阻滞）第二代钙通道阻滞药药 非洛地平非洛地平 尼莫地平尼莫地平（3 3）第三代钙通道阻滞）第三代钙通道阻滞药药 普尼地平普尼地平 氨氯地平氨氯地平 2023/9/1115二、钙通道阻滞药的作用特点二、钙通道阻滞药的作用特点(一一)作用于钙通道的状态作用于钙通道的状态 钙通道有三种状态：静息态、开放态、失活钙通道有三种状态：静息态、开放态、失活态。钙拮抗药分别作用于不同的功能状态而发挥态。钙拮抗药分别作用于不同的功能状态而发挥作用，如维拉帕米作用于开放态，地尔硫卓作用作用，如维拉帕米作用于开放态，地尔硫卓作用于失活态，硝苯地平则主要作
12、用于静息态。于失活态，硝苯地平则主要作用于静息态。2023/9/1116内侧内侧细胞膜细胞膜激活门激活门失活门失活门激活门激活门失活门失活门外侧外侧硝苯地平硝苯地平维拉帕米维拉帕米地尔硫卓地尔硫卓通道的双重门控通道的双重门控 2023/9/1117(二二)频率依赖性频率依赖性 由于维拉帕米、地尔硫卓从细胞内侧阻滞钙通道，因由于维拉帕米、地尔硫卓从细胞内侧阻滞钙通道，因而在其发挥作用前必须通过钙离子通道进入细胞，钙通道而在其发挥作用前必须通过钙离子通道进入细胞，钙通道在单位时间内开放的次数越多（即心率越快），维拉帕米在单位时间内开放的次数越多（即心率越快），维拉帕米越容易进入细胞，因而它对钙通道
13、的阻滞作用越强，具有越容易进入细胞，因而它对钙通道的阻滞作用越强，具有频率依赖性或使用依赖性，而硝苯地平从细胞外侧阻滞钙频率依赖性或使用依赖性，而硝苯地平从细胞外侧阻滞钙通道，不需要通过钙通道就可以在细胞外发挥作用，因而通道，不需要通过钙通道就可以在细胞外发挥作用，因而其依赖性小。其依赖性小。2023/9/1118n（三）电压依赖性：的型（三）电压依赖性：的型n（四）组织的选择性：心血管组织（四）组织的选择性：心血管组织2023/9/1119n Ca2+n n Ca2+通道进入细胞内通道进入细胞内n n 细胞内细胞内Ca2+n Ca2+与钙调蛋白结合与钙调蛋白结合n Ca2+-钙调蛋白复合物钙
14、调蛋白复合物n n 激活肌球蛋白轻链激酶激活肌球蛋白轻链激酶n n 肌球蛋白与肌动相互作用（肌丝滑行）肌球蛋白与肌动相互作用（肌丝滑行）n n 肌肉收缩肌肉收缩2023/9/1120三、药理作用与临三、药理作用与临 床应用床应用【药理作用药理作用】（一）对平滑肌的作用（一）对平滑肌的作用n.血管平滑肌血管平滑肌-舒张舒张n血管平滑肌的收縮血管平滑肌的收縮更依赖更依赖（肌浆网发育差，血管收缩时所需要的肌浆网发育差，血管收缩时所需要的Ca2+主要来源于细胞外主要来源于细胞外）于胞外）于胞外Ca2+的内流，细胞的的内流，细胞的Ca2+增增加时，引起血管平滑肌收缩。加时，引起血管平滑肌收缩。n 钙拮抗
15、药阻钙拮抗药阻Ca2+内流，降低胞内钙而发挥扩张血管作内流，降低胞内钙而发挥扩张血管作用。用。2023/9/1121 特点：特点：Nif Ver Dil 扩张动脉大于静脉，扩张动脉大于静脉，BPBP，NifedipineNifedipine作用最强。作用最强。扩张冠脉，扩张冠脉，冠脉流量和侧支循环，冠脉流量和侧支循环，Nifedipine Nifedipine 作用作用最强。最强。扩张脑血管，扩张脑血管，Nimodipine、氟桂利嗪、氟桂利嗪作用最强作用最强。扩张外周血管，治疗雷诺病等。还能扩张肾小动脉，增扩张外周血管，治疗雷诺病等。还能扩张肾小动脉，增加肾血流量，抑制肾小管对加肾血流量，抑
16、制肾小管对Na的再吸收，发挥利尿及的再吸收，发挥利尿及肾保护作用肾保护作用2023/9/11222.2.保护血管内皮细胞保护血管内皮细胞3.3.抑制血管重构抑制血管重构:Ca2+参与或中介血管内皮细胞的合成、参与或中介血管内皮细胞的合成、释放多种生长因子，促进血管平滑肌细胞增厚、间质细释放多种生长因子，促进血管平滑肌细胞增厚、间质细胞增殖、导致小动脉血管壁增厚、官腔变小、阻力增加、胞增殖、导致小动脉血管壁增厚、官腔变小、阻力增加、血压升高、引起血管重构。血压升高、引起血管重构。4.4.对其它平滑肌的作用对其它平滑肌的作用:钙拮抗药可明显松弛支气管，还钙拮抗药可明显松弛支气管，还能减少组织胺释放，减少支气管粘液的分泌，故可防治能减少组织胺释放，减少支气管粘液的分泌，故可防治哮喘。较大剂量也能松弛胃肠、子宫、输尿管等平滑肌。哮喘。较大剂量也能松弛胃肠、子宫、输尿管等平滑肌。2023/9/1123 （二）对心脏的作用（二）对心脏的作用(Ver Dil)1.负性肌力作用：负性肌力作用：ver dil 氧耗氧耗（ver、dil）。）。Nif扩管明显，反射性兴奋交感神经的作用，部分抵消负肌作用，心
