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1、非甾体抗炎药非甾体抗炎药(NSAIDs)(Non-Steroid Anti-Inflammatory Drugs)研究进展研究进展NSAID发展简史l古希腊、罗马用柳书皮叶等l1860年 合成水杨酸l1899年 阿司匹林-划时代的标记l1950年 保泰松严重的骨髓及肝毒性l1960年 消炎痛l1970年 布洛芬、双氯芬酸、奈普生、炎痛喜康l1980年 奇诺力、阿西美辛l1990年 奈善酮、meloxiucan.Nicesnlide.Cox-2抑制剂NSAID 分类l 依照化学结构分类NSAID的作用l镇痛l抗炎l解热l降低血小板功能NSAID的适应症l 各种关节炎l 非关节风湿病（1/10的人
2、会患病）l 牙痛l 经痛l 胆、肾绞痛l 运动性挫伤l 术后疼痛l 发热l ALEHEIMER（老年痴呆）l 心脑血管栓塞 NSAID的副作用l上消化道出血（溃疡在15-30%）l肝毒性l肾毒性（慢性肾功能不全患者中20%可追踪到用NSAIDs史）l血液系统损害l过敏性损害l神经系统损害胃肠道毒性l 胃肠道出血-在美国，每年有超过1.5%(107,000)的类风湿关节炎患者因胃出血而住院-这些患者中的1215%会死亡-在发生严重的出血之前可以无症状l 胃出血-每日服45g的阿司匹林会伴有每日38mL的失血(未应用此治疗的人只有0.6mL)-可导致缺铁性贫血l 是由于抑制PGE2的生成，并非由直
3、接刺激造成减低GI副反应方法l肠溶片l缓释片l肠溶微粒胶囊l前体药l复方剂型l选择性COX-2抑制剂l栓剂作用机制:现在使用的NSAID炎症、疼痛炎症、疼痛维护肾及维护肾及血小板功能血小板功能保护胃、保护胃、十二指肠粘膜十二指肠粘膜环氧化酶-2(COX-2)的发现l 发现白介素(IL-1)能诱导细胞合成 COX 蛋白Raz et al,1989l 糖皮质激素能抑制 IL-1 诱导的 COX 活性增加 Fu et al,1990l 糖皮质激素不能抑制基础 COX 活性Masferrer et al,1990假说：存在被细胞因子和糖皮质激素调节的诱导性假说：存在被细胞因子和糖皮质激素调节的诱导性C
4、OX环氧化酶-2(COX-2)的发现l假说：COX 存在两种异构体-Needleman,1990-基础性环氧化酶(COX-1；维持正常生理功能)-诱导性环氧化酶(COX-2；引起炎症)l克隆出诱导型COX(COX-2):-Xie et al,1991;Kujubu et al,1991;O Banion et al,1992;Hla,1992-COX-2 表现为:l 60%与羊的 COX(COX-1)相同l 可被细胞因子诱导l 受糖皮质激素调节(-)l用 X 线衍射获得 COX-1 和 COX-2 结构-Picot et al 1994,Kurumbail et al 1996l确定 COX-
5、1 和 COX-2 构效关系-Kurumbail et al 1996-设计出高度选择性的COX-2特异性抑制剂西乐葆(塞来昔布)抗炎药的新目标:COX-2抗炎药的新目标:COX-2理论COX-2 特异性抑制剂特异性抑制剂(CSI)将具有抗炎、镇痛等疗效，将具有抗炎、镇痛等疗效，而没有而没有NSAID诱发的副作用诱发的副作用COX-1 和 COX-2 的结构COX-1 和 COX-2:前列腺素的产生OOClClNNCOOHCOOHOOOHOHHH3 3C CF FOOS SN NHOHOC CNHNHOON NOOOOCHCH3 3传统的 NSAIDs:无选择性是由于末端均有羧酸或烯醇酸与CO
6、X-1的120位精氨酸结合传统 NSAID:无选择性抑制 COX-1 和 COX-2特异性COX-2抑制剂与COX-2特异性COX-2抑制剂与COX-1特异性 COX-2 抑制的标准l体内及体外试验对COX-2均有高度选择性抑制l对人体有抗炎和镇痛作用l在人体抗炎的剂量下，有客观的选择性的证据(胃肠、血小板)抑制COX-1无抗炎及镇痛作用特异性COX-1抑制剂SC-560 与塞来昔布和溶液的比较 体外及体内试验临床意义的益处?l有临床意义的作用是:-疗效改善-胃肠毒性降低体内试验结果提示什么?COX-2 抑制剂的分类第一届国际 COX-2 研讨会l 无选择性 COX-2 抑制剂-对COX-1和
7、COX-2的抑制无生物学和临床意义上的差别l 倾向性(选择性)COX-2 抑制剂-COX-2 的 IC50 比 COX-1 低2至100倍-在一定剂量具有止痛和抗炎作用，能抑制COX-2而不影响 COX-1-在高剂量时,出现有临床意义的与COX-1相关的副反应l 特异性 COX-2 抑制剂(COXIB)-100 倍 COX-2 选择性-在最高剂量也不明显抑制人体内COX-1(无胃肠溃疡或血小板作用)WHO最新药物ATC分类lWHO 最近认定了新一类的抗炎药-NSAIDs 的亚类：M01AH COX-2 特异性抑制剂=“COXIBS”(昔布类)目前新上市的有关药物l非甾体抗炎药(NSAIDs)-萘丁美酮(瑞力芬)-尼美舒利(美舒宁)-美洛昔康(莫比可)lCOX-2 特异性抑制剂-塞来昔布(Celecoxib)Celebrex 西乐葆-罗非昔布(Rofecoxib)Vioxx 万络萘丁美酮与萘普生的结构比较尼美舒利尼美舒利:胃镜试验美洛昔康与吡罗昔康的结构比较结论l萘丁美酮、尼美舒利和美洛昔康的结构和安全性(尤其是胃肠道安全性)与传统的NSAID并无差别l上述药物充其量只能算是选择性COX-2抑制剂l西乐葆(塞来昔布)、万络（罗非昔布）是COX-2特异性抑制剂
