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1、西洛他唑片西洛他唑片 临床常用抗血小板药临床常用抗血小板药更安全的抗血小板药物更安全的抗血小板药物 西洛他唑片西洛他唑片20091999198819801996日本大冢在日本申请专利日本大冢在日本申请专利日本大冢培达首先在日本上市日本大冢培达首先在日本上市中国批准大冢中国批准大冢(天津天津)制药公司上市制药公司上市被被FDA批准用于治疗稳定性批准用于治疗稳定性间歇性跛行的药物间歇性跛行的药物在中国成为过保护期产品在中国成为过保护期产品并进入医保目录乙类。并进入医保目录乙类。西洛他唑的历史回顾西洛他唑的历史回顾通用名通用名化学名化学名性性 状状：西洛他唑（西洛他唑（cilostazol)）：6-
2、4-（1-环己基环己基-1 H 戊四唑戊四唑-5-yl）丁氧基丁氧基-3,4-二氢二氢-2（1H）-喹啉酮（喹啉酮（2）：本品为白色本品为白色微黄白色结晶或结晶性粉末，无臭无味。本品稍易微黄白色结晶或结晶性粉末，无臭无味。本品稍易溶于二甲基甲酰胺及苄醇，微溶于甲醇，几乎不溶于水或无水溶于二甲基甲酰胺及苄醇，微溶于甲醇，几乎不溶于水或无水乙醇。乙醇。药代动力学药代动力学经口给药，西洛他唑在肠内吸收得更快，给药后经口给药，西洛他唑在肠内吸收得更快，给药后3小时小时达到最高血药浓度。半衰期越为达到最高血药浓度。半衰期越为11-13小时，数天内血药浓小时，数天内血药浓度达稳态。连续给与西洛他唑度达稳态
3、。连续给与西洛他唑4日，每日日，每日2次，次，未见血药浓未见血药浓度蓄积度蓄积上升。上升。吸吸 收收抗血小板作用抗血小板作用扩张血管作用扩张血管作用抑制平滑肌增殖作用抑制平滑肌增殖作用提高提高HDL，降低，降低TG作用作用保护内皮细胞作用保护内皮细胞作用血小板血小板血管平滑肌细胞血管平滑肌细胞血管上皮细胞血管上皮细胞脂肪组织脂肪组织药理作用药理作用西洛他唑是喹啉类衍生物，通过抑制细胞的磷酸二酯酶(特别是对PDE的抑制)来治疗稳定性间歇性跛行。西洛他唑和它的代谢产物是cAMP-PDE抑制剂。抑制磷酸二酯酶活性和阻碍cAMP降解(和转化)导致cAMP在血小板和血管内上升，抑制了血小板聚集和使血管扩
4、张，防止血栓形成和血抑制了血小板聚集和使血管扩张，防止血栓形成和血管阻塞，从而有效的达到治疗目的。管阻塞，从而有效的达到治疗目的。从各型从各型PDEPDE的分布以及作用特点看，西洛他的分布以及作用特点看，西洛他唑专一性抑制唑专一性抑制PDE IIIPDE III，基本药效功能为抗血小，基本药效功能为抗血小板聚集。板聚集。l基础研究表明，西洛他唑对磷酸二酯酶基础研究表明，西洛他唑对磷酸二酯酶IIIIII（PDE PDE IIIIII）具有高度选择性的抑制作用。）具有高度选择性的抑制作用。l此外，对磷酸二酯酶此外，对磷酸二酯酶 IV有很弱的抑制作用，而有很弱的抑制作用，而其他型磷酸二酯酶几乎没有作
5、用。其他型磷酸二酯酶几乎没有作用。A、B、C三种不同基因编码PDEIA和PDE1B主要水解cGMP；PDE1C同时水解cAMP和cGMP脑和淋巴细胞中枢神经系统、心血管及免疫系统紊乱A1、A2和A3-膜结合酶存在于心脑可溶性存在于肝脏和血小板还分布在T细胞CADA、B不同基因产物水解cAMP，与PDE IV有一定的协同作用PDEIIIA存在于血小板、心脏和血管平滑肌PDEIIIB存在于脂肪细胞和T淋巴细胞强效扩血管和抗血小板聚集以及降血脂A、B、C、D不同基因产物抑制免疫和炎症细胞，介导血管平滑肌松弛主要分布于各种炎性细胞内 抗炎药物，主要治疗哮喘和皮肤病血管平滑肌血小板 PDE IIICa2
6、+浓度血小板聚集能力降低血流动力学改善cAMP浓度ADP,5-HT释放反应TXA2合成释放抑制血小板二次聚集Ca2+Ca2+储藏颗粒西洛西洛 本品的代谢产物是环磷腺苷酸（本品的代谢产物是环磷腺苷酸（cAMP）磷酸二脂酶）磷酸二脂酶抑制剂，可以通过抑抑制剂，可以通过抑制磷酸二脂酶活性而减少制磷酸二脂酶活性而减少cAMP的降解，从而升高血小板和血管内的降解，从而升高血小板和血管内cAMP水平，水平，发挥抑制血小板聚集和舒张血管的作用。发挥抑制血小板聚集和舒张血管的作用。治疗外周动脉缺血病变疗效治疗外周动脉缺血病变疗效15年来第一个被年来第一个被FDA批准批准用于治疗稳定性间歇性跛行（用于治疗稳定性
7、间歇性跛行（IC）的药物）的药物参数ABI足背动脉血流量m/(smm2)用药前0.9610.050.510.13用药后1.070.06*0.720.17*#用药前1.000.050.610.14用药后1.060.050.520.10*组内治疗前后组内治疗前后P0.05；#组间治疗前后变化程度组间治疗前后变化程度P0.05 高妍等高妍等.中华内分泌代谢杂志中华内分泌代谢杂志.1999.15(3)2型糖尿病患者共型糖尿病患者共33例，有间歇性跛行、麻木、疼痛和冷沉对象：例，有间歇性跛行、麻木、疼痛和冷沉对象：2型型糖尿病患者共糖尿病患者共33例重感之任一症状，且为下肢彩色超声多普勒证实存在血例重感
8、之任一症状，且为下肢彩色超声多普勒证实存在血管病变。未服用抗血小板、抗凝和纤溶剂，无出血性疾病、出血性倾向和心管病变。未服用抗血小板、抗凝和纤溶剂，无出血性疾病、出血性倾向和心肝肾功能不全肝肾功能不全David L et al.,Circulation,1998,98:678-686l5例患者患有外周动脉疾病和不愈小腿溃疡l不适合行血管重建手术l西洛他唑100mg po bidl结果：溃疡愈合5/5;静息痛缓解3/5Deam sm.etacJAM.Board.Fam.Prect.2002:15(1):55PVD患者服用西洛他唑患者服用西洛他唑6周减小了脚趾溃疡的大周减小了脚趾溃疡的大小。小。右
9、大趾溃疡治疗2周后治疗4周后治疗6周后Ohashi,S.et al.:Arzneim.-Forsch./Drug Res.35(II),1203,1985BeforeAfter (热像仪)病例：伯格氏病（血栓闭塞性脉管炎）患者，57岁男性剂量：西洛他唑 200 mg/day，6周 西洛他唑的扩张血管作用西洛他唑的扩张血管作用一、潘长玉等潘长玉等.药物与临床药物与临床.1998.13(5):16-19l对步行距离以及临床症状改善，特别是IC，优于潘生丁和己酮可可碱l可改善生活质量和脂质代谢l同时能改善溃疡愈合l西洛他唑显著改善PAD(糖尿病下肢动脉闭塞症)引起的间歇性跛行等症状，对ICD和ACD
10、的改善优于氯吡格雷等药物 治疗外周动脉缺血临床总结治疗外周动脉缺血临床总结Money et al.,Journal of Vascular Surgery,1998，27(2):267-231）l国外临床研究报道患慢性动脉闭塞症，四肢有溃疡、疼痛、冷感等缺血症状的患者205例。给西洛他唑100150mg/d或200mg/d.用6周，全面改善度为78.8%,一般改善度为88.6，特别是对溃疡及疼痛有良好的改善效果。l国内在首都医科大学宣武医院、北京协和医院等五家医院对患有肢体慢性动脉闭塞症的213例患者进行双盲随机对照试验。试验组服西洛他唑片100mg/次，bid及安慰剂。对照组服用噻氯匹啶25
11、0mg/次，bid及安慰剂，结果，试验组有效率86.6，对照组有效率80.0（p0.05）.西洛他唑片对肢体疼痛症状疗效最为显著，有效率为90.3，对间歇性跛行有效率为79.1，对肢体缺血性溃疡有效率80。Takeshi Tani et al.Atherosclerosis.2000;152:299-305Motoyashiki T,Morita T,Ueki H.Biol Pharm Bull 1996;19:1412-1416 PletaalATPPDEc-AMPAMP脂肪脂肪组织组织脂肪脂肪酶酶PKA脂肪脂肪酶酶P脂肪分解脂肪分解30100*50250.0n=9-10(mol FFA/m
12、L/hr)ControlPletaal(mg/kg)*P0.01脂肪酶活性西洛他唑通过增加 cAMP，激活PKA将脂肪酶磷酸化而活化之，促进甘油三酯水解。PKA:蛋白激酶A西洛他唑改善血脂代谢作用机制西洛他唑改善血脂代谢作用机制n抗血小板治疗可减少因动脉粥样硬化性的下肢PAD而引起的MI，卒中或心血管死亡。（证据水平：A级）n阿司匹林（75mg325mg/日）可安全有效地减少因动脉粥样硬化性的下肢PAD引起的MI，卒中或心血管死亡。（证据水平：A级）n氯吡格雷（75mg/日）可作为阿司匹林的替代选择（证据水平：B级）跛行跛行（类）类）西洛他唑可对无心力衰竭的下肢下肢PAD患者和间歇性跛行患者患
13、者和间歇性跛行患者症状改善和提高步行距离有效（证据水平：A级）无心力衰竭的凡影响生活方式的跛行患者凡影响生活方式的跛行患者均可考虑采用西洛他唑治疗（证据水平：A级）ACC(American College of Cardiology)AHA(American Heart Association推荐推荐:西洛他西洛他唑唑（36个个月）治月）治疗疗作作为为一一线线的药物治疗方法 B 对于缓解跛行症状，证据表明西洛他唑可同时改善踏车运动和生活质量 A.Publication:July 2005Representative of AsiaProf.H.Shigematsu,Tokyo Univ.200
14、5年年TASC治疗治疗PAD指南指南间歇性跛行症状的药物疗法：l所有的慢性心衰病人l对其成份有任何已知或可疑过敏的患者l妊娠或有可能妊娠的妇女l安全性高：无其他同类产品的血细胞减少，出血等副作用。l疗效确切：抗血小板聚集是阿司匹林的几十倍。具有扩张血管，改善血清脂质及内 皮细胞功能作用。同时抑制平滑肌 增殖等多重效果。l治疗间歇性跛行的首选用药；TASC的PAD治疗指南推荐一线用药 临床应用临床应用n用于治疗由动脉粥样硬化、大动脉炎、血栓闭塞性脉管炎、糖尿病所致的慢性动脉闭塞症。n本品能改善肢体缺血引起的疼痛、发冷、慢性溃疡及间歇性跛行等症状，也可用作上述疾病的外科治疗（如血管形成术、血管移植术、交感神经切除术）后的补充治疗协助缓解症状，改善循环及拟制抑制血管内血栓形成。n用于冠状动脉支架PCI术后预防支架内再狭窄。n用于强化抗血小板聚集治疗联合其他抗血小板药物。谢谢谢谢!
