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1、最新：绝经激素治疗与妇科恶性肿瘤关系绝经对于大多数女性来说，已经不再仅仅是谈资，而是一个现实问题。其原因十分简单，就是人类的寿命不断延长：我国由1951年44.39岁增至2007年81.08岁。见图1。8.()()80.0075.0070.0065.0060.(M)5?.OO50.0045.0040.00195119531964198219902000200520062007图1中国各年份人类寿命图来自世界卫生组织的报道表明，从20世纪50年代开始，世界主要国家的平均预期寿命超过了50岁,也就是超过了绝经年龄，随后不断升高的平均预期寿命使得妇女将会有平均30余年的生命在绝经状态下度过。随着恶性
2、W瘤治疗水平的逐渐提高，恶性肿瘤生存者越来越多，生存期延长。这些肿瘤患者中有相当一部分为育龄期妇女，由于肿瘤的治疗导致人工绝经，其较自然绝经的症状如潮热出汗、易怒及泌尿生殖道症状等更严重，骨质疏松等绝经相关疾病出现也较早，严重影响了患者生存质量。近年对妇科恶性肿瘤患者是否可进行激素补充治疗（HRT）进行了较为广泛的研究，性激素治疗对妇科肿瘤患者是利还是弊的问题也引起临床的广泛重视，但也存在着一些不同的观点和争论，人们期望在生命延长的同时拥有较高的生存质量，是否能通过合理应用HRT提高妇科恶性中瘤患者术后生存质量已成为一项具有挑战性的课题。因此，对这组高危人群如何合理应用HRT治疗和预防相关疾病
3、显得尤为突出。众所周知，绝经激素治疗(menopausehormonetherapy,MHT)可以缓解绝经相关症状、预防绝经后骨质疏松症及冠心病等。对此，即使是反对MHT的学者们也非常认可。流传于市井并造成担心的并非是怀疑MHT的效果，而是副反应，主要是引发肿瘤特别是妇科恶性肿瘤可能性，一直萦绕在妇科肿瘤医生、妇科内分泌医生和广大更年期妇女头脑之中，挥之不去。对此，实际上大家都忽略了以下几个关键问题。1恶性肿瘤发生率的逐渐增加恶性肿瘤发生率增加主要影响因素实际上还是人类的寿命不断延长所导致。由于人的职业生涯有限，一名医生不大可能跨越较长的时间段去体验一种疾病发生率的演变，个人的感觉往往也只能以
4、偏概全。但统计资料可以告诉我们，除了如宫颈癌这样的已经找到发现癌前病变的明确方法的肿瘤外，几乎所有恶性肿瘤的发生率都在逐年提高，卵巢癌等自不必说,即使是肺癌，北欧等空气异常清新的国家的发生率居世界前列，而雾霾大国中国的肺癌发生率在全世界的排名相当靠后。这里的主要原因就是北欧国家是世界上人均预期寿命最长的国家。2妇科恶性肿瘤的主要病因即使如恶性W瘤这种病因仍不十分明了的疾病，其发生原因也主要与生活方式有关，尤其是不运动、肥胖、吸烟和过度饮酒等不良生活方式，是导致绝大多数W瘤发生的直接且主要原因，超过了包括MHT在内的所有医疗干预措施的影响。就拿被广泛认为与MHT可能有关联的乳腺癌为例，体重增加、
5、不锻炼和饮酒这几种不良生活方式对于乳腺癌发生率增加的推动作用，都远高于使用醋酸甲羟孕酮（已被多个临床研究证实可增加乳腺癌风险的孕激素）所带来的乳腺癌风险的增加。3 MHT对妇科恶性肿瘤发生率的影响一切医疗干预措施，如MHT,并不能够改变人类随着年龄增长，肿瘤发生率逐渐增加的趋势，也就是用还是不用MHT,这些妇科恶性肿瘤都有可能发生，且发生率都会逐年增加，过度关注使用MHT后会不会发生恶性肿瘤没有意义。我们要关注的是在实施MHT之后，这些恶性中瘤的发生率是否有变化，也就是会不会比同样条件下的非MHT使用者有更多机会罹患肿瘤。这是很多更年期妇女，甚至是医务工作者容易犯的错误,总是听说某人在使用MH
6、T期间患了某种妇科恶性肿瘤，就随意下了个结论，说MHT会导致这种肿瘤的发生。还是拿乳腺癌为例，由于中国目前使用MHT的人群占总人口比例很小，而且中国乳腺癌患者发病的高峰年龄段是在45岁左右的绝经前，因此患有乳腺癌者大都是未使用MHT者，而且绝经后乳腺癌反而有下降趋势，在中国妇女中MHT的使用者虽然很少，但仍有一部分人在使用。显然不能据此得出不使用MHT才会导致乳腺癌,以及MHT对于乳腺癌是一种保护作用的结论。4 MHT是否会导致更多发生恶性肿瘤要了解MHT是否会导致更多发生恶性肿瘤，需要遵循循证医学的原则，采用随机双盲对照研究(randomizedcontroltrialfRCT)加以证实，而
7、不仅是采用大众统计的数字游戏，需要牢记的一点是：关联不等于因果。目前，在某学术刊物上刊登了一篇荟萃分析文章，提示MHT与卵巢癌发生的增加有关，但这篇文章在纳入的研究目录中，不知是什么原因，刻意排除了RCT1只纳入了观察性研究和队列研究，因此这篇荟萃分析的文章虽然在高分值杂志上发表，但远未如当年的妇女健康启动(women1shealthinitiative,WHI)研究另瞭，引起广大医务工作者甚至是大众媒体的广泛关注。5 MHT与某种妇科恶性肿瘤发生的关联需在整体上考察即使确定MHT与某种妇科恶性肿瘤的发生有一定的关联，也要将其放到MHT整体中去考察，因为恶曲中瘤的发生率毕竟很低,而骨质疏松和心
8、脑血管疾病的发生率则极高，且对生存质量的影响极大，权衡利弊关系是MHT应用与否的最重要指标，也是年度体检后进行整体评估的最重要、甚至是惟一要做的事情。即使在美国这个乳腺癌高发的国家，即使用醋酸甲羟孕酮，在使用的最初5年，也不会增加乳腺癌风险，5年以后也只不过每千人增加不到1例，而且由于医生的督促，接受MHT者对年度体检的遵守程度远高于不使用MHT者，因此早期发现使得乳腺癌的病死率并无增加。而早期接受MHT后所减少的骨质疏松性骨折和冠心病发生率，尤其是缓解更年期症状所带来的益处可以使得绝大多数妇女获益，其利弊关系极大倾向于MHTo6不同的药物MHT不同的MHT药物，对于妇科恶性肿瘤的影响差别巨大
9、。迄今为止，对于MHT与大多数妇科恶性肿瘤的关系还很模糊，即使是乳腺癌，也有着不同的研究结果。究其原因，是在不同的研究中使用了不同的药物。目前看来，大多数研究均认为，各种雌激素均为天然，差别不大，而孕激素的种类差别极为明显。在美国主要的孕激素制剂是醋酸甲羟孕酮(medroxyprogesteroneacetate,MPA)l因而迄今为止，在美国的各项涉MHT研究的结果几乎无一例外均显示乳腺癌在用药5年后风险增加，甚至美国的相关指南也据此建议：使用MHT不应超过5年。这是全世界所有国家、区域和国际绝经组织所颁布的各种版本MHT和绝经管理指南中独一无二的。甚至很多美国医生也认为，这不是MHT的问题
10、，是MPA的问题。7不同的启动MHT给药时间对于MHT益处的影响不同的启动MHT给药时间对于MHT益处也有重大影响。目前的研究表明，在窗口期开始启动MHT不但对于缓解症状、延缓神经系统的退化、预防心脑血管疾病和骨质疏松有益，肿瘤发生的状态也不一样,即使采用较为古老的药物，乳腺癌的发生率也不升高。8结合病理生理基础解读统计学结果在进行某种结论性判断的时候，统计学固然重要，但统计发生的关联需要有病理生理基础来解释，也就是要有所谓的生物合理性。那么声称MHT会增加妇科恶性肿瘤有什么理论基础呢？尽管恶性肿瘤发生的机制还不清楚，但有关其分子发生机制的研究近年来有很大的发展。现已证实,人体有大量的控制细胞
11、增生与分化的调节分子，这些调节分子有的是促进细胞增生的激活因子，有的是控制细胞增生的抑制因子；正常细胞增生和分化的控制由激活性与抑制性蛋白的相互作用所介导。抑癌基因中研究最多的是p53基因。当DNA有损伤时，p53蛋白水平立即升高，激活一系列的反应，使细胞停滞在Gl期或走向凋亡。孕激素有诱导p53表达的作用。肿瘤抑制基因失活则与编码序列缺失、点突变和基因丢失相关。雌激素不能直接引起基因突变，而是通过加强有丝分裂,促进细胞增生，使复制错误的DNA逃避修复。孕激素则有抑制有丝分裂的作用。恶性肿瘤端粒酶的研究近年来也受到重视，细胞的寿命受到染色体末端端粒的控制，端粒的不断缩短导致染色体不稳定，最终细
12、胞死亡或生长抑制。在乳腺癌和子宫内膜癌细胞株中，雌激素诱导的人端粒酶逆转录酶（hTERT）表达,孕激素短期暴露可显著降低hTERTmRNA的表达,而孕激素长期暴露可抑制雌激素诱导的hTERT表达，相关的机制尚待进一步阐明。细胞膜上的酪氨酸激酶受体和金属基质蛋白酶（matrixmetalloproteases,MMPs)在肿瘤组织中过表达,提示MMPs参与肿瘤的侵袭与转移。近来文献报道，雌、孕激素可部分调节生长因子及生长因子受体和MMPs的表达。血管形成在恶性肿瘤的发生发展中也起着重要作用。实体瘤的生长需要有新生血管，而血管生成受到碱性成纤维细胞生长因子(basicfibroblastgrowt
13、hfactor,bFGF)和血管内皮细胞生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)的调节。在子宫内膜癌中，雌激素刺激不同的VEGF亚型表达，而孕激素则抑制雌激素的这一作用。上述基础研究实际上还远未揭示性激素与肿瘤的关系，但似乎可以看出，雌激素是导致细胞增殖，乃至增生癌变的主要因素，而孕激素则可抑制这一作用。但这又与目前观察到的现象，乳腺癌的主要风险因素为孕激素，而非雌激素的临床研究结果互相矛盾。最新的孕激素受体膜成分的发现可能能够部分解释这一问题，即不同的孕激素对于孕激素的传统核受体以及膜受体的亲和力不同，可能是导致这一现象的主要原因。另一个矛盾之处是，现有的大量临床资料均提示，口服避孕药可显著降低罹患卵巢癌的风险，那么同样是雌孕激素，剂量远高于MHT,而且基本上是化学合成的雌孕激素，可以降低卵巢癌风险，为什么天然的低剂量雌孕激素却反而会增加卵巢癌风险呢？这一悖论至今尚无合理解释。总之,就目前的研究结果看，虽广为关注,经过较长时间的大量研究，MHT与大多数妇科恶性肿瘤的关系尚不明了。但这种经过如此长时间仍不能阐明的状况本身，似乎就是一个结论，即两者的关系并不是非常明显,即使有什么影响，也是很小，以至于研究了这么长时间仍不清楚。即使有些微影响，放在MHT的整体利弊关系中去通盘考虑，利大于弊的结论十分明确。
