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1、概述-1真菌感染为临床常见病，目前抗真菌药物存在品种少、价格昂贵、抗菌谱窄、无法对抗耐药菌等诸多缺点，真菌感染的彻底治疗一直是困扰人类健康的难题。近年来三唑类抗真菌药物的运用，虽取得一定疗效,但对部分镰刀菌、曲霉菌具有耐药性，不能有效的治疗由耐药菌引起的疾病。因此，开发新一代的抗真菌药物具有非常重要的意义。概述-2那他霉素（natamycin）是一种多烯类广谱、高效、低毒的抗真菌药物，对多种耐药菌有效。与其它抗菌药物相比，那他霉素对哺乳动物细胞的毒性极低，可以广泛应用于由真菌引起的疾病，特别用于对其他抗真菌药物耐药的治疗。概述-3那他霉素滴眼液为美国药典认可的唯一眼用抗真菌滴眼剂，众多专家一致
2、推荐的一线眼部抗真菌药物；杀灭眼部念珠菌、曲霉菌、镰刀菌的首选治疗药物。作用机制是通过药物分子与真菌细胞膜的固醇部分结合，形成多烯固醇复合物，改变细胞膜的渗透性，使真菌细胞内的基本细胞成份流出，而致细菌死亡。概述-4该药为目前唯一经美国FDA批准的眼用抗真菌制剂，但价格昂贵（1472元/支），为了使该品种国产化，以降低药品的价格，造福广大的患者，我公司开发了那他霉素及其滴眼液。并于2007年首家获国家药品监督管理局批准，批准文号为国药准字H20073918，该品种为国内独家上市品种，商标名“争欣”。争欣：含量98.0%，杂质2.0%美国药典USP 30:含量90.0%由于那他霉素不溶于水或其他
3、溶剂，必须制成细腻、均匀、不易沉淀的混悬液，才能达到满意的临床效果，采用纳米技术，使那他霉素微粉化，另外还加入了最佳的混悬剂、稳定剂等，达到细腻和稳定的目的。我们研制开发了2种规格的滴眼液,即10ml:500mg和5ml:250mg,不仅方便临床使用,减少使用过程中污染的几率,而且适应国情，大大减轻患者经济负担，降低了药品的价格，造福于广大的眼病患者。真菌性角膜炎概述-1真菌是一类以有性或无性孢子繁殖的真核细胞型微生物，繁殖能力极强，非常适合生长在22-28，湿度和氧气较高的角膜上，导致（fungal keratitis,mycotic keratitis）或角膜真菌病（keratomycos
4、is）真菌性角膜炎概述-2临床上较难诊断，容易误诊而贻误病情，常因治疗不当而造成失明。用抗生素治疗无效的所谓“匐行性角膜溃疡”病例中，有很大一部分可能就是真菌感染引起。在发病上，南方多于北方；1年中，夏秋农忙季节发病率高。在年龄与职业上，多见于青壮年、老年及农民。真菌性角膜炎概述-3经过多年研究，在真菌致盲病因上有了突破性的认识，发现不同的真菌在角膜中的生长方式不同。例如，丝状菌尤其是鐮刀菌感染在角膜是垂直生长，菌丝在早期就向眼内穿透，常导致角膜穿孔和真菌性眼内炎，病情较重；酵母菌感染病灶局限，较少向基质深层浸润，预后较好。真菌性角膜炎诱因植物性眼外伤佩戴隐形眼镜眼部手术滥用糖皮质激素和抗生素
5、 真菌性角膜炎致病菌目前，人们已发现有70余种真菌可以引起角膜感染。在欧美发达国家和气候寒冷地区，以鐮刀菌和曲霉菌为主。我国广东、河南、河北及山东地区调查显示，鐮刀菌和曲霉菌是主要的致病菌种，其中大部分地区以为首。真菌性眼部疾病致病菌分布图Am J Ophthalmol,2008.Vol 146,No2:260265.美国眼科杂志.第146卷,第二期,260265页 真菌性角膜炎症状1.起病缓慢、病程长，常在伤后数天内出现角膜溃疡，病程可持续达23个月。刺激症状较轻。2.前房积脓，特别是在早期，常为本病的特征之一。早期积脓呈白色，发展至严重阶段时，则呈淡黄色，质地粘稠不易移动，很难分清溃疡、脓
6、肿或积脓，脓液内常含真菌。角膜后沉降物常为棕灰色粉沫状、颗粒状或淡黄色浆糊状 真菌性角膜炎症状3.角膜溃疡因致病菌种不同，其形态不一致。早期溃疡为浅在性，表层有点状结节样浸润，呈灰白色或乳白色混浊；形状不规则，表面粗糙不平，有干性感，与健康角膜界限清楚。坏死组织无粘性，易取掉。深在型溃疡，除自觉症状较重外，表现形似“匐行性角膜溃疡”，溃疡面平而粗糙，呈“舌苔”或“牙膏”状，高起于角膜表面。真菌性角膜炎症状基质有菌丝繁殖，浸润较为致密。因菌丝伸入溃疡四周而形成伪足，或在溃疡外围呈现出所谓“卫星”病灶。有时在溃疡边界处可出现浅沟。在溃疡向深部发展时，坏死组织脱落，角膜穿孔，或出现“露水”现象，可推
7、测前房已消失。有时在坏死的角膜中，夹杂有虹膜组织，表示溃疡已穿孔。真菌性角膜炎治疗目前治疗手段主要包括药物治疗、手术治疗和角膜移植。常用药物主要有多稀类：那他霉素、制霉菌素、两性霉素B 氮唑类：氟康唑、伊曲康唑、克霉唑 烯丙胺类：特比萘芬、萘替芬体外实验显示，多稀类是目前抗真菌活性最高的药物。真菌性角膜炎治疗那他霉素滴眼液适用于对本品敏感的微生物引起的真菌性睑炎、结膜炎和角膜炎，包括腐皮角膜炎。我国广东、河南、河北及山东地区调查显示，鐮刀菌和曲霉菌是主要的致病菌种，其中大部分地区以为首。调查显示我国真菌性眼部疾病致病菌以鐮刀菌属和曲霉菌属为主，其中有以鐮刀菌属占绝大多数。那他霉素的抗菌谱为鐮刀
8、菌和曲霉菌，因此，那他霉素为真菌性眼部疾病治疗的首选药物。经过试验，比较了几种常见的抗真菌药物对真菌性眼部疾病致病菌敏感性，在681个真菌阳性培养样品中，那他霉素对608个真菌样品敏感，占总数的89.28%，其他几种药物远远不及那他霉素，因此确定了那他霉素在治疗真菌性眼部疾病的主导地位。几种抗真菌药物的比较药物名称敏感菌数占眼部真菌感染菌数的比例敏感菌%那他霉素 natamycin608/68189.28%特比萘芬 terbinafine467/68168.58%依曲康唑 itraconazole260/68138.18%氟 康 唑 fluconazole101/68114.83%Am J O
9、phthalmol.2007.Vol 143,No1:131133美国眼科杂志.第143卷,第一期,131133页那他霉素滴眼液使用方法开始剂量为每次1滴，每12小时1次，滴入结膜囊内。34天后改为每次1滴，每天68次。治疗一般要持续1421天，或者一直持续到活动性真菌性角膜炎消退。大多数病例，每隔47天逐渐减少药物使用剂量，对确保消除病原体的复制是非常必要的。治疗真菌性睑炎和结膜炎初始剂量可以小一些，每次1滴，每天46次。临床应用-1在日本的临床一项试验中，观察了那他霉素治疗188例真菌性角膜炎的疗效，根据病情程度，重症患者用5%那他霉素混悬液滴眼，轻症患者用1%那他霉素混悬液，68次/日，
10、经治疗91例治愈，治愈率48.4%，64例显效，显效率34.0%，总有效率82.4%。临床应用-2另外一组临床试验观察了真菌性角膜炎患者22例，经氟康唑治疗效果欠佳，后改为那他霉素治疗。前7天1次/h，每次1滴；7天后改为1次/2h；炎症基本控制后适当减少用药次数。经那他霉素治疗后，18例（81.82）在610天内病情得到控制，前房积脓逐渐消失，溃疡面局部并开始愈合，在1828天内完全愈合，荧光素不着色。3例（13.64）在用药10天后炎症得到控制，前房积脓减少，但以后用药病情无明显变化，遂于用药后20天行穿透性角膜移植手术，术后继续用药，无复发。临床应用-3另外一组临床试验4将46例真菌性角
11、膜炎患者随机入选治疗组和对照组。治疗组采用5那他霉素混悬液，1次/h，每次1滴，34天后改为68次d，每隔47天逐渐减少药物剂量，持续用药至活动性炎症消退；对照组采用5碘酊烧灼溃疡面，0.2%氟康唑滴眼液，1次/2h。治疗组：24 例治愈20例(83%)，有效4例(17%)，总有效率100%。全部病例前房积脓消失，疗程最短7天，最长36天，平均24.2天。治疗后视力0.060.6。对照组：22例治愈10例(45.5%)，有效5例(22.7%)，无效7例(31.8%)，总有效率68.2%。临床应用-4另外一组文献报道了将28例真菌性角膜溃疡患者，随机入选治疗组和对照组。实验结果为治疗组治愈13例
12、，治愈率93，疗程最短5 d，最长30 d，平均16 d；对照组治愈l0例，治愈率71，疗程最短9 d，最长51 d，平均35 d。参考文献1.中国眼科网（www.chinaeye.org)小小真菌可致盲中国工程院院士谢立信关注真菌性角膜病 2.Mitsui Y,Kitano S,Clinical evaluation of pimaricin in the treatment of mycotic infections of the.Nippon Ganka Gakkai Zasshi.1982,86(12):2213-22233.眼外伤职业眼病杂志 2003年,25（6）：419 4.临床眼科杂志 2001年,9（4）：326-327 5.Journal of Practical Nursing 2002年；18（4）：38
