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1、妊娠期间合理用药妊娠期间合理用药（20112011版）版）妊娠期用药问题受到重视的原因妊娠期用药问题受到重视的原因1.化学合成药物的不断增加，有的药物在妊娠期的使用已发现有致畸形作用。2.妊娠期用药的情况普遍存在，知情/不知情/主动/被动。3.烟、酒、药瘾、放射对子代健康影响的认识逐渐深化。4.妊娠期中药的应用也存在隐患。5.做过胸透、ct、钼靶等x射线类检查，最好三个月或半年后再怀孕，接受放射治疗者半年内别怀孕。在孕前三个月进行x光照射，不但可造成胎儿畸形、流产、死胎等，还可能增加小儿10年后患癌症的发生风险。典型事例典型事例1.Thalidomide1.Thalidomide反应停：镇静、
2、催化剂反应停：镇静、催化剂5050年代末在西德、年代末在西德、英国等地开始使用，孕妇为用药对象之一。英国等地开始使用，孕妇为用药对象之一。2.2.澳大利亚首先有一组报导，肢体缩短合并或完全缺失：澳大利亚首先有一组报导，肢体缩短合并或完全缺失：德国：德国：19591959年报告年报告 1 1例例 19601960年报告年报告 3030例例 19611961年报告年报告 154154例例Diethylstilbestrol DES Diethylstilbestrol DES 己烯雌酚、乙底酚己烯雌酚、乙底酚 5050年代初在早期妊娠时曾以大量年代初在早期妊娠时曾以大量DESDES治疗流产，量达治
3、疗流产，量达1-300mg/1-300mg/日。日。19531953年已有研究证明其无效性，年已有研究证明其无效性，6060年代年代发现曾在早期妊娠时用发现曾在早期妊娠时用DESDES的孕妇与其子代的女性在的孕妇与其子代的女性在以后发生阴道腺病及阴道透明细胞癌（以后发生阴道腺病及阴道透明细胞癌（6-276-27）。）。19711971年年FDAFDA禁止使用禁止使用典型事例典型事例人类畸形的原因（）人类畸形的原因（）v遗传遗传 20v染色体异常染色体异常 5v环境因素环境因素 10 放射放射 1 感染感染 2-3 （风疹，巨型细胞病毒，弓形体等）（风疹，巨型细胞病毒，弓形体等）药物及化学物质药
4、物及化学物质 4-5v多因素多因素/不明不明 65（如先天性心脏畸形，神经管畸形，面裂等）（如先天性心脏畸形，神经管畸形，面裂等）妊娠期用药妊娠期用药v妇女妊娠前妇女妊娠前6个月内用药个月内用药 15%v妊娠第妊娠第2-3个月用药个月用药 20%妊娠期平均用药妊娠期平均用药3.8个处方个处方 （Heinonen等，等，1983）v妊娠期曾用药者妊娠期曾用药者3-10种种 75%（Qairk等，等，1986）药物对妊娠的影响药物对妊娠的影响表现为以下结果：表现为以下结果：1.受精后受精后1周着床，周着床，2周形成胚泡：周形成胚泡：这一阶段是这一阶段是“全全”或或“无无”的影响，即自然的影响，即自
5、然流产流产或无影或无影响。响。2.受精后受精后3-8周是大多数器官分化，发育，形成的阶段，周是大多数器官分化，发育，形成的阶段，最容易受药物影响，发生最容易受药物影响，发生严重畸形严重畸形。3.受精受精8周周(孕孕10周周)以后至以后至14周周(孕孕16周周)仍有一些结构仍有一些结构和器官尚未完全形成，用药后也可能会造成某些和器官尚未完全形成，用药后也可能会造成某些畸形畸形（腭和生殖器）。（腭和生殖器）。4.孕孕16周以后药物对胎儿的影响主要是表现为周以后药物对胎儿的影响主要是表现为功能异常功能异常或或出生后出生后生存适应不良生存适应不良。药物对胎儿毒性的判断药物对胎儿毒性的判断一、药物经胎盘
6、至胚胎或胎儿的量一、药物经胎盘至胚胎或胎儿的量 包括母亲用药量、胎盘、胎儿的药代动力学影响，包括包括母亲用药量、胎盘、胎儿的药代动力学影响，包括药物的分子量、通透性、分布、代谢及排出。药物的分子量、通透性、分布、代谢及排出。药物对胎儿毒性的判断药物对胎儿毒性的判断二、药物暴露于胎儿的确切时间及长度二、药物暴露于胎儿的确切时间及长度 1.受精后受精后2-3周，孕卵着床前后，遵循周，孕卵着床前后，遵循“全全”或或“无无”定律。定律。“全全”严重影响，胚胎死亡，流产。严重影响，胚胎死亡，流产。“无无”无影无影响或极少量细胞受损，其它细胞分裂代偿。响或极少量细胞受损，其它细胞分裂代偿。2.受精后受精后
7、3-8（停经后（停经后5-10周）主要根据时间及各主周）主要根据时间及各主要靶器官的影响，可以使特定器官发育停滞、异常此为要靶器官的影响，可以使特定器官发育停滞、异常此为“致畸形高度致敏期致畸形高度致敏期”。药物对胎儿毒性的判断药物对胎儿毒性的判断 3.受精第受精第9周后对各器官的影响周后对各器官的影响 其它器官持续生长发育以及功能逐步完成其它器官持续生长发育以及功能逐步完成,但神经系但神经系统、生殖系统以及牙齿，尤以神经系统的发育为持续的，统、生殖系统以及牙齿，尤以神经系统的发育为持续的，以第二次世界大战的原子弹辐射损伤为例。以第二次世界大战的原子弹辐射损伤为例。药物对胎儿毒性的判断药物对胎
8、儿毒性的判断三、受药物暴露的时间 暴露时间长，受累器官多，程度严重四、亲、胎儿、胎盘的生理状态 如母亲发热或营养不良，可进一步诱导对药物损害 的易感性五、母亲胎儿的个体基本遗传结构的影响六、同时受其它化学药物的影响 同相作用相加或逆向作用减弱，机理尚不明确，难以预测。致畸物质的定义致畸物质的定义 当胎儿暴露于某一种物质下可造成胎儿永久性身当胎儿暴露于某一种物质下可造成胎儿永久性身体残缺或功能损害，这种物质称为致畸物质。体残缺或功能损害，这种物质称为致畸物质。FDA妊娠期用药对胎儿危险度分类妊娠期用药对胎儿危险度分类A 有人类为对照组证明对胎儿无危险。属此有人类为对照组证明对胎儿无危险。属此 类
9、者仅少数药，例如多种维生素等。类者仅少数药，例如多种维生素等。B 在动物实验中未显示对胎儿的危险，但在动物实验中未显示对胎儿的危险，但 无孕妇的对照组；或动物实验证明对胎儿无孕妇的对照组；或动物实验证明对胎儿 中曾显示有不利影响，但在人类对照组中中曾显示有不利影响，但在人类对照组中 无此作用。有几种常用的药物属于此种，无此作用。有几种常用的药物属于此种，例如：青霉素类。例如：青霉素类。C 对动物和人类无恰当的研究，或者动物对动物和人类无恰当的研究，或者动物 实验对胎儿不利，但对人类又无可利用实验对胎儿不利，但对人类又无可利用 的有价值数据。很多在妊娠期所用的药的有价值数据。很多在妊娠期所用的药
10、 物或处方属于此类。物或处方属于此类。D 已有证据证明该药物对胎儿有危险，但已有证据证明该药物对胎儿有危险，但 在妊娠期是否用此药应权衡其利弊。在妊娠期是否用此药应权衡其利弊。例如：例如：卡马西平和本妥英卡马西平和本妥英FDA妊娠期用药对胎儿危险度分类妊娠期用药对胎儿危险度分类X 已证明妊娠期用此药其危险性明显大于已证明妊娠期用此药其危险性明显大于 任何有利之处。任何有利之处。例如：治疗痤疮异维甲酸，它可使胎儿例如：治疗痤疮异维甲酸，它可使胎儿 发生中枢神经系统、面部及心血发生中枢神经系统、面部及心血 管多种异常。管多种异常。FDA妊娠期用药对胎儿危险度分类妊娠期用药对胎儿危险度分类对动物实验
11、致畸的评估问题对动物实验致畸的评估问题v所用的药量均远高于治疗量。所用的药量均远高于治疗量。v实验动物的数量往往有限。实验动物的数量往往有限。v不同动物对药物的反应不同。不同动物对药物的反应不同。（例如反应停）（例如反应停）v动物可发生致畸作用而人类则无。动物可发生致畸作用而人类则无。怀疑或已证实对人类有致畸作用的药用怀疑或已证实对人类有致畸作用的药用v 血管紧张素转换酶抑制剂类：血管紧张素转换酶抑制剂类：（Angiotensin-converting egzyme inhitors）v 酒精（酒精（Alcohol）v 氨基喋呤（氨基喋呤（Aminopterin）v 雄激素类（雄激素类（And
12、rogens）v 白消安（白消安（Busulfan）治疗慢粒白血病）治疗慢粒白血病v 卡马西平（卡马西平（Carbamazepine）镇痛、治疗三叉神经痛）镇痛、治疗三叉神经痛v香豆素香豆素(Coumarin)抗凝剂抗凝剂v环磷酰胺环磷酰胺(Cyclophosphamide)v丹哪唑丹哪唑(Danazol)v乙底酚乙底酚(Diethylstilbestrol)v异维甲酸异维甲酸(Isotretinoin)治疗严重皮肤痤疮治疗严重皮肤痤疮怀疑或已证实对人类有致畸作用的药用怀疑或已证实对人类有致畸作用的药用怀疑或已证实对人类有致畸作用的药物怀疑或已证实对人类有致畸作用的药物v锂锂（Lithium）
13、抗精神病抗精神病 一度用于治疗风湿病一度用于治疗风湿病v他巴唑他巴唑 （Methimazole）治疗甲亢治疗甲亢v青霉胺青霉胺 （Penicillamine）v苯妥英苯妥英 （Phenyltoin）v放射性碘放射性碘(Radioactive iodine)v四环素四环素(Tetracycline)v三甲双酮三甲双酮(Trimethadione)抗惊厥、镇痛抗惊厥、镇痛v丙戊酸丙戊酸(Valproic acid)抗癫痫抗癫痫病病怀疑或已证实对人类有致畸作用的药物怀疑或已证实对人类有致畸作用的药物妊娠期常用的抗生素药物妊娠期常用的抗生素药物FDA分类分类抗菌素：抗菌素：v 青霉素族青霉素族Peni
14、cillinsBv 头孢菌素族头孢菌素族Cephalosporins Bv 红霉素红霉素ErythromycinB(替代青霉素耐药替代青霉素耐药)v 甲硝唑甲硝唑MetronidazoleBv 呋喃妥英呋喃妥英NitrofurantoinB（泌尿道）v磺胺类磺胺类Sulfanmides Bv四环素类四环素类Tetracyclines Dv万古霉素万古霉素VancomycinCv甲氧苄氨嘧啶甲氧苄氨嘧啶 Trimethoprin C(TMP)磺胺曾效剂磺胺曾效剂妊娠期常用的抗生素药物妊娠期常用的抗生素药物FDA分类分类v氨基糖甙类氨基糖甙类Aminoglycosides C/Dv氟奎诺酮类氟奎诺
15、酮类Fluoroquinolones C 环丙氟沙星环丙氟沙星Ciprofloxacin(泌尿系统抗感染泌尿系统抗感染)诺氟沙星诺氟沙星Norfloxacin(动物实验有不可以回逆的骨损害动物实验有不可以回逆的骨损害)奥氟沙星奥氟沙星Ofloxacin(一般考虑不用，除非耐药菌株一般考虑不用，除非耐药菌株)妊娠期常用的抗生素药物妊娠期常用的抗生素药物FDA分类分类v氨曲南氨曲南Aztreonam C(菌克单菌克单)(单环类抗菌素单环类抗菌素)v泰能泰能Imipenem-cilastatin C (伊米配能伊米配能)妊娠期常用的抗生素药物妊娠期常用的抗生素药物FDA分类分类妊娠期常用的抗生素药物
16、妊娠期常用的抗生素药物FDA分类分类抗真菌抗真菌v氟康唑氟康唑FluconazoleCv伊曲康唑伊曲康唑Itraconazole Cv两性霉素两性霉素AmphotericinBv灰黄霉素灰黄霉素GriseofulvinD (治疗皮肤、指甲、头皮感染，有报告联体双胎，治疗皮肤、指甲、头皮感染，有报告联体双胎，动物实验子代神经系统骨骼系统异常动物实验子代神经系统骨骼系统异常)硝酸咪康唑硝酸咪康唑(Miconazole)、克霉唑克霉唑(Clotrimazole)和制霉菌素和制霉菌素(Nysatin)均可均可在孕期作阴道局部用药。在孕期作阴道局部用药。Williams Obstetrics20th Ed,1997 Obel JD et al,Am J Obstet Gynecol1998 178:203-211妊娠期常用的抗生素药物妊娠期常用的抗生素药物FDA分类分类妊娠期常用的抗生素药物妊娠期常用的抗生素药物FDA分类分类抗病毒药：抗病毒药：v无环鸟苷无环鸟苷 AcyclovirC 用于用于herps virus Varicella-zoster virusv更昔洛韦更昔洛韦 Grancic
