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1、抗真菌药临床应用进展抗真菌药临床应用进展华山医院抗生素研究所华山医院抗生素研究所汪汪 复复深部真菌病深部真菌病是指除表皮、毛发、甲床真菌感染以外侵是指除表皮、毛发、甲床真菌感染以外侵犯内脏、皮下组织、皮肤犯内脏、皮下组织、皮肤(角质层以下角质层以下)和粘膜的真菌和粘膜的真菌引起的感染引起的感染深部真菌病的病原主要可分为深部真菌病的病原主要可分为致病性真菌如组织胞浆菌、球孢子菌、类球孢子菌、皮炎致病性真菌如组织胞浆菌、球孢子菌、类球孢子菌、皮炎芽生菌、着色真菌、足分支菌、孢子丝菌等，感染多呈地区芽生菌、着色真菌、足分支菌、孢子丝菌等，感染多呈地区性流行性流行条件致病性真菌如念珠菌、隐球菌、曲菌、
2、毛霉菌、放线条件致病性真菌如念珠菌、隐球菌、曲菌、毛霉菌、放线菌、奴卡菌等属，在防御免疫功能低下者易获感染菌、奴卡菌等属，在防御免疫功能低下者易获感染深部真菌病目前存在的问题深部真菌病目前存在的问题发病率上升发病率上升预后严重病死率高预后严重病死率高(病死率念珠菌病死率念珠菌40，侵袭性曲菌病，侵袭性曲菌病50100)念珠菌属中非白念株增多，耐药程度高念珠菌属中非白念株增多，耐药程度高少见的真菌感染增多少见的真菌感染增多(足根霉菌属、镰刀菌属等足根霉菌属、镰刀菌属等)治疗困难治疗困难诊断困难诊断困难现有的抗真菌药品种少，疗效不满意，毒性大现有的抗真菌药品种少，疗效不满意，毒性大 确诊确诊 深部
3、真菌感染的临床表现深部真菌感染的临床表现 组织病理学检查真菌组织病理学检查真菌(+)及及/或无菌体液标本或无菌体液标本(血、胸水、腹水、纤支镜防污染痰标本等血、胸水、腹水、纤支镜防污染痰标本等)真菌培养真菌培养(+)拟诊拟诊 基础疾病基础疾病 深部真菌感染的临床表现深部真菌感染的临床表现 一般标本一般标本(痰、尿等痰、尿等)真菌培养和镜检真菌培养和镜检 特异性真菌血清学检查特异性真菌血清学检查(如如CSF隐球菌抗原、曲菌血中半乳甘隐球菌抗原、曲菌血中半乳甘露聚糖露聚糖)经验治疗经验治疗 粒减发热，免疫缺陷者化疗粒减发热，免疫缺陷者化疗抗深部真菌药抗深部真菌药(1)类别类别多烯类多烯类多烯类多烯
4、类多烯类多烯类多烯类多烯类通用名通用名两性霉素两性霉素B B两性霉素两性霉素B B含脂含脂复合体复合体两性霉素两性霉素B B硫酸硫酸胆甾醇酯胆甾醇酯两性霉素两性霉素B B脂质脂质体体给药途径给药途径静脉，口服静脉，口服静脉静脉静脉静脉静脉静脉批准年份批准年份1958199519961997商品名商品名FungizoneAbelcetAmphotecAmBisome抗深部真菌药抗深部真菌药(2)类别类别嘧啶类嘧啶类吡咯类吡咯类-咪唑类咪唑类三唑类三唑类棘白菌素类棘白菌素类(Echinocandins)通用名通用名氟胞嘧啶氟胞嘧啶咪康唑咪康唑酮康唑酮康唑氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑伏立康唑伏立康唑
5、Caspofungin给药途径给药途径口服，静脉口服，静脉口服口服口服，静脉口服，静脉口服，静脉口服，静脉口服，静脉口服，静脉静脉静脉批准年份批准年份197219811990199220012000商品名商品名NizoralDiflucanSporanoxCancidas多烯类两性霉素多烯类两性霉素B B 优点优点 抗真菌谱广，疗效确切抗真菌谱广，疗效确切 耐药真菌少，半衰期长耐药真菌少，半衰期长(24h)可一日一次用药可一日一次用药 缺点缺点 蛋白结合率高蛋白结合率高90%血药浓度相对较低，不进入血药浓度相对较低，不进入 脑脊液，毒性大，不良反应多脑脊液，毒性大，不良反应多(即刻肝、肾、血即
6、刻肝、肾、血 液、低钾、心脏等液、低钾、心脏等)给药需从小剂量递增给药需从小剂量递增 对某些真菌效差或无作用对某些真菌效差或无作用(曲菌、毛霉菌、皮曲菌、毛霉菌、皮 肤、毛发癣菌肤、毛发癣菌)含脂两性霉素含脂两性霉素B B抗真菌作用与两性霉素抗真菌作用与两性霉素B同同在体内迅速为在体内迅速为RE系统摄取，主要分布于肝、脾、肺等组织系统摄取，主要分布于肝、脾、肺等组织肾毒性低肾毒性低某些含脂制剂的即刻反应较轻某些含脂制剂的即刻反应较轻适应证：深部适应证：深部(系统性系统性)真菌感染真菌感染伴显著肾功能减退及不能耐受两性霉素伴显著肾功能减退及不能耐受两性霉素B常规制剂者常规制剂者经两性霉素经两性霉
7、素B常规制剂治疗无效者常规制剂治疗无效者两性霉素两性霉素B B及三种含脂类制剂及三种含脂类制剂两性两性B含量含量每日剂量每日剂量两性霉素两性霉素B去氧胆酸盐去氧胆酸盐 AmB Fungizone270.5-1mg/kg两性霉素两性霉素B含脂复合体含脂复合体 ABLC Abelcet335mg/kg(用用5糖水糖水)两性霉素两性霉素B硫酸胆甾醇酯硫酸胆甾醇酯 ABCD Amphotec503-6mg/kg两性霉素两性霉素B脂质体脂质体 L-AmB AmBisome101mg/kg开始开始4mg/kg(3-5)(总总1-2g)两性霉素两性霉素B不同制剂的毒性和药代动力学比较不同制剂的毒性和药代动力
8、学比较名名 称称 静滴即时毒性静滴即时毒性肾毒性肾毒性血峰浓度血峰浓度(ug/ml)分布容积分布容积清除清除剂量剂量(每日，每日，mg/kg)滴速滴速用前试验剂量用前试验剂量去氧胆酸盐去氧胆酸盐1.1(0.6mg/kg)0.7-1.52-4h需要需要Amphotec(ABCD)较高较高较低较低1.7(5mg/kg)增加增加增加增加361mg/kg(每每h)需要需要Abelcet(ABLC)相仿相仿较低较低3.1(5mg/kg)增加增加增加增加52.5mg/kg(每每h)不需不需AmBisome(L-AmB)较低较低较低较低83(5mg/kg)减少减少减少减少353060min不需不需三种两性霉
9、素三种两性霉素B B含脂类制剂的比较含脂类制剂的比较(1)(1)在已证实为深部真菌病的患者中，念珠菌病患者的有效率优于在已证实为深部真菌病的患者中，念珠菌病患者的有效率优于曲菌病曲菌病 少数患者中进行的前瞻性比较研究，少数患者中进行的前瞻性比较研究，ABLC与与L-AmB治疗隐脑的治疗隐脑的剂量为常规制剂的剂量为常规制剂的35倍时，疗效则与常规制剂相仿倍时，疗效则与常规制剂相仿 开放试验中用开放试验中用L-AmB治疗组患者临床治愈率较治疗组患者临床治愈率较ABLC和和ABCD高高 用用5倍量的倍量的ABLC治疗念珠菌血症，疗效与常规制剂相仿治疗念珠菌血症，疗效与常规制剂相仿 三种含脂类制剂的肾
10、毒性均低于常规制剂三种含脂类制剂的肾毒性均低于常规制剂输药后的即刻反应输药后的即刻反应L-AmB发生率较发生率较ABLC，ABCD及常及常规制剂低，只有规制剂低，只有ABCD在首次用药时需用小剂量试验在首次用药时需用小剂量试验输药时间输药时间L-AmB最短最短(3060分钟分钟)，ABLC每小时每小时2.5mg/kg，ABCD每小时每小时1mg/kg疗程中仍需监测肝、肾功能疗程中仍需监测肝、肾功能目前含脂制剂尚不宜作为一线药应用，仅适用于对两目前含脂制剂尚不宜作为一线药应用，仅适用于对两性霉素常规制剂无效或不能耐受者性霉素常规制剂无效或不能耐受者三种两性霉素三种两性霉素B B含脂类制剂的比较含
11、脂类制剂的比较(2)(2)氟胞嘧啶氟胞嘧啶优点优点 对隐球菌属、念珠菌属、光滑念珠菌等作用好，对隐球菌属、念珠菌属、光滑念珠菌等作用好，对着色真菌、少数曲菌有一定作用对着色真菌、少数曲菌有一定作用 与两性霉素与两性霉素B联合有协同作用联合有协同作用 口服吸收迅速完全，有口服及静脉制剂口服吸收迅速完全，有口服及静脉制剂 蛋白结合率低，可进入脑脊液，炎症时蛋白结合率低，可进入脑脊液，炎症时 可达血浓度的可达血浓度的5090缺点缺点 不良反应较多不良反应较多(肝、血液、神经肝、血液、神经)单用本品易引起耐药性单用本品易引起耐药性 抗真菌谱较狭抗真菌谱较狭吡咯类药物吡咯类药物咪唑类：咪唑类：酮康唑、克
12、霉唑、咪康唑、益康唑，后酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑，后 三者口服吸收差，目前均作为局部用药三者口服吸收差，目前均作为局部用药三唑类：三唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑三种吡咯类的特点比较三种吡咯类的特点比较抗真菌作用抗真菌作用给药途径给药途径生物利用度生物利用度()半衰期半衰期(h)蛋白结合率蛋白结合率()CSF，穿透性，穿透性()适应证适应证不良反应不良反应动物毒性动物毒性酮康唑酮康唑浅部及深部真菌浅部及深部真菌非白念，曲菌大多耐药非白念，曲菌大多耐药可口服可口服2-8998022-351160-80白念，隐脑白念，隐脑肝肝(轻轻)胃肠道胃肠道伊曲康唑伊曲康唑浅
13、部及深部真菌浅部及深部真菌对曲菌有相当作用对曲菌有相当作用口口(静静)36(胶囊胶囊)55(溶液溶液)15-2099.81深部、曲菌深部、曲菌(39-70)甲癣甲癣不能用于尿路感染不能用于尿路感染胃肠道，肝胃肠道，肝动物致畸，致突变动物致畸，致突变伊曲康唑伊曲康唑口服胶囊吸收差口服胶囊吸收差(约约37)，口服混悬液生物利用度，口服混悬液生物利用度55，蛋白结合率，蛋白结合率99.8%，T1/2 15-20h，多次给药后可达，多次给药后可达3040h。主要在肝内代谢，尿中排出原形药。主要在肝内代谢，尿中排出原形药1%，脑脊液内浓度低，脑脊液内浓度低适应证适应证 胶囊剂芽生菌病，组织胞浆菌病，曲菌
14、病胶囊剂芽生菌病，组织胞浆菌病，曲菌病(两性两性B无效或不无效或不 能耐受者能耐受者)，指甲癣，趾甲癣，指甲癣，趾甲癣 混悬液混悬液口咽部及食道念珠菌病口咽部及食道念珠菌病粒减发热患者经验治疗粒减发热患者经验治疗 注射剂粒减发热经验治疗注射剂粒减发热经验治疗 余同胶囊剂。本品不适用于尿路感染和脑膜炎患余同胶囊剂。本品不适用于尿路感染和脑膜炎患者者剂量成人每日剂量成人每日200-400mg，分，分2次次 不良反应胃肠道反应、头痛、皮疹、肝酶增高等。长期用药可有低血钾、不良反应胃肠道反应、头痛、皮疹、肝酶增高等。长期用药可有低血钾、肝炎等。与多种药物之间有相互作用。肝炎等。与多种药物之间有相互作用
15、。伊曲康唑口服液伊曲康唑口服液以羟丙基环糊精作为主要助溶赋形剂，以羟丙基环糊精作为主要助溶赋形剂，10mg/ml环糊精口服后少量吸收，经肾小球滤过排出环糊精口服后少量吸收，经肾小球滤过排出1995年年FDA批准用于口腔及食道念珠菌病批准用于口腔及食道念珠菌病药代参数：口生物利用度药代参数：口生物利用度55 Tmax5h,Cmax 127mg/ml,t1/2 20h,空腹服用吸收快，血浓度高空腹服用吸收快，血浓度高剂量剂量200mg/d,分分12次次7d 对氟康唑耐药菌对氟康唑耐药菌200400mg/d 14d伊曲康唑静脉注射液伊曲康唑静脉注射液 为伊曲康唑用环糊精助溶为伊曲康唑用环糊精助溶 9
16、8年批准上市，年批准上市，10mg/ml，25ml+0.9%Nacl溶液溶液50ml 静滴时须经过滤器，新鲜配制，静滴静滴时须经过滤器，新鲜配制，静滴1h，头，头2天天200mg Bid,此后此后200mg Qd静滴静滴 继以口服继以口服(最好用口服液最好用口服液)200mg Bid 禁忌证肾功能不全，肌酐清除率禁忌证肾功能不全，肌酐清除率1000.031.30.040.010.110.020.130.211.030.220.87氟康唑氟康唑1001003.518461.417.52.220012.47.39.499.5两性两性B0.051.20.080.110.110.030.070.090.320.090.270.100.93几种抗真菌药的体外抗菌作用几种抗真菌药的体外抗菌作用(MIC90,mg/L)真菌真菌(株数株数)白念珠菌白念珠菌(183)球拟酵母菌球拟酵母菌(12)克柔念珠菌克柔念珠菌(11)热带念珠菌热带念珠菌(10)近平滑念珠菌近平滑念珠菌(3)总总 计计(219)伏立伏立0.1250.250.250.120.06-0.50.125氟康唑氟康唑646464640.12-
