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1、抗感染药物新进展和合理应用抗感染药物新进展和合理应用 l抗感染药物是人类与感染性疾病作斗争的有力武器v1928年发现青霉素v1941年青霉素开始临床广泛应用，挽救了数不清的人类生命l近年来，不断问世的新的抗感染药物已成为各学科领域治与防不可缺少的工具 近10年来，人类与感染性疾病的斗争出现新的动向1.被感染宿主群体变化l社会老龄化l心、脑血管病人增多l免疫妥协宿主（HIV/AIDS、放化疗）增加l糖尿病人l药瘾者的感染l粒细胞缺乏者 2.新技术、新疗法带来的问题l各学科领域介入治疗lPTCAl生物材料相关性感染l各种导管相关性感染l肠外营养血流感染l器官移植者增多 3.旧传染病卷土重来l布氏杆
2、菌病l流行性出血热l霍乱l成人麻疹、水痘、白喉l结核病 4.病毒性疾病增多l埃博拉病毒l尼亚病毒l享德拉病毒lSARSl肝炎病毒lHIV增多lCMV增多l猴痘病毒 5.性传播疾病lHIV/AIDSl淋病l梅毒 6.寄生虫l肺吸虫l卡氏肺孢子虫l血吸虫l旋毛虫l广州血管圆线虫l弓形体l疟疾l阿米巴原虫、滴虫 7.真菌感染增多l念珠菌l曲菌l隐球菌l毛霉菌抗感染药物的分类-内酰胺类抗生素 天然青霉素 青霉素类 耐酶青霉素 广谱青霉素 第一代 第二代-内酰胺类 头孢菌素类 第三代 第四代 碳青酶烯类 单环类 非典型-内酰胺类 头霉素类 -内酰胺酶抑制剂 内酰胺类青霉素类l青霉素钠盐（天然青霉素）l半
3、含成耐酶的青霉素 甲氧西林（Methicillin）苯唑西林（oxacillin）双氯西林 氯唑西林（cloxacillin）l广谱青霉素 氨氨苄西林（ampicillin）阿莫西林（Amoxicillin）替卡西林（Ticarcillin）哌拉西林（Piperacillin）美洛西林 阿洛西林 羧苄西林（Carbenicillin）磺苄西林（Sulbenicillin）特点l对繁殖期细菌较强杀菌作用l一般不宜与抑菌剂合用。特点1、Penicillin and Benzathine penicillin 窄谱：G+球菌 致病螺旋体 嗜血杆菌 肾小管分泌排泄：磺胺类 能延缓排泄 阿司匹林特点2.
4、Methicillin、oxacillin、Dicloxacillin and cloxacillinl抗菌谱：限于产青霉酶的金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌感染l组织穿透性好l能透过胎盘l难通过血脑屏障特点3、Ampicillin类l广谱：不耐酶、铜绿假单胞菌无效l对肠杆菌属和李斯特菌作用优于penicillinl对克雷伯菌属、沙雷菌属、铜绿假单胞菌和脆弱类杆菌耐药。特点4、抗假单胞菌类l哌拉西林替卡西林羧苄西林l替卡西林在脑膜炎病人CSF中浓度可达血浓度30%-50%l哌拉西林+氨基糖苷类对铜绿假单胞菌和某些肠杆菌科细菌有协同作用特点l引起变态反应l抑制敏感菌细胞壁合成对人类毒副作用小l
5、容易被-内酰胺酶水解灭活头孢菌素类 头孢菌素类(Cephalisporins)是以冠头孢菌(Cephalosprium Acremonium)培养得到的天然头孢菌素为原料，经半合成（改造侧链后）得到的一类抗生素根据发明年代先后和抗菌活性分为代第一代l研制时间：60年代末l临床常用品种：l头孢噻吩l头孢唑啉l头孢拉定l头孢硫脒l头孢噻啶l头孢罗齐l仅适用于产青霉素酶的金葡菌，少数G杆菌根据发明年代先后和抗菌活性分为代第二代l研制时间：70年代中期l临床常用品种：l头孢呋辛l头孢孟多l头孢尼西l头孢替安l头孢雷特l对部分-内酰胺酶稳定，肾毒性较小，对G+和G-杆菌具有较好抗菌活性根据发明年代先后和
6、抗菌活性分为代第三代l研制时间：70年代末l临床常用品种：l头孢噻肟l头孢曲松l头孢他啶l头孢哌酮l头孢咪唑根据发明年代先后和抗菌活性分为代第三代l对多数-内酰胺酶稳定，对包括绿脓杆菌在内的G-细菌较强作用l对肠球菌、难辨梭状芽胞杆菌无效l对厌氧菌作用不理想根据发明年代先后和抗菌活性分为代第四代l研制时间：80年代末90年代l临床常用品种：l头孢吡肟l头孢匹罗根据发明年代先后和抗菌活性分为代l在第三代分子母核C3位引入C3季胺取代基l结构上的改变能更快地透过G-杆菌外膜对PBP亲和力更强对细菌的-内酰胺酶更稳定l加强对G+球菌的抗菌活性l对染色体介导的AmpC酶具有很好的稳定性l对阴沟肠杆菌、
7、弗劳地枸橼酸菌、沙雷菌等作用更强l厌氧菌、MRSA、MRSE等非适应症第一四代头孢菌素抗菌活性和酶稳定性比较抗菌活性 对内酰胺酶稳定性 头孢菌素分类 对 G+菌 对 G-菌 金葡菌 G-杆菌 第一代 第二代 第三代 第四代 合理应用头孢菌素1.正确定位，合理选用，防止细菌耐药2.防止过敏反应，对penicillin过敏者中%头孢菌素过敏3.引起二重感染4.此类药配制后，室温保存不宜超过小时。降低效价，容易引起过敏反应。单环菌素类氨曲南（君刻单、Aztreonam）l为第一个应用于临床的单环（mono bactams)-内酰胺类l抗菌谱窄，仅对需氧G-杆菌很强抗菌活性（肺克、大肠、产气、变形等杆
8、菌，沙门菌属等）l与肠杆科细菌PBP3结合，很少诱导细菌耐药。l对肠球菌、梭状芽胞杆菌及脆弱类杆菌完全耐药l尿路感染有效率100%。头霉素类抗生素l头霉素（Cephamycins）是从链霉菌获得的-内酰胺类抗生素l分为A、B、C三型l头霉素C抗菌作用最强头霉素类抗生素l头孢西丁（Cefoxitin)为半合成头霉素C抗菌作用最强对质粒或染色体介导的-内酰胺酶稳定l头孢美唑（Cefmetazole)对大肠杆菌、克雷伯菌属、变形杆菌、肺炎球菌的作用强于头孢西丁2-8倍。沙雷菌、弗劳地枸橼酸杆菌耐药需氧菌、厌氧菌对腹腔感染，女性生殖道感染有效碳青霉烯类l从链霉菌（Streptomyces cattey
9、a)的发酵液分离出一个新的抗生素l本品小型的分子结构易透过G-菌的小孔蛋白与PBP2紧密结合l具超广谱、高效能抗菌活性。碳青霉烯类抗菌谱l抗菌谱极广，抗菌活性活性较强l对G+菌、G-菌，厌氧菌、需氧菌、多重耐药菌、产-内酰胺酶细菌均有抗菌作用l易引起二重感染l半衰期短碳青霉烯类 亚胺培南/西司他丁（Imipenem/cilastatin)（1:1配制）（1985年上市）（泰能）l西司他丁无抗菌作用，是肾脱氢肽酶抑制剂，增加IP在泌尿道浓度l血浆蛋白结合率20%，可被血透清除l静点每日最大量不超过4克 12g/日，常规用量。碳青霉烯类 帕尼培南（Panrpenem/betamiprom）（克倍宁
10、）l与亚胺培南相同，最大剂量不超过2克日。lBetamipran无抑酶作用，无抗菌活性，减少帕尼培南在肾组织中积聚，减少帕尼培南肾毒性碳青霉烯类 美罗培南（Meropenem）（1995年上市）l对肠杆菌和细菌抗菌性极强l对多种酶稳定，极少耐药lIP与MP对嗜麦芽窄食单胞菌耐药l与氨基糖苷类与Vancomycin合用，对MRSA和铜绿假单胞菌协同杀菌作用特点l最耐酶抗生素l与其他-内酰胺抗生素相比，有独特分子结构，产生耐药机制与青霉素和头孢菌素不同l突出的抗生素后效应（Post-Autibiotic Effect，PAE)l抑制细菌内毒素释放主要不良反应1.中枢神经系统反应：如抽搐，故有中枢神
11、经系统病史、癫痫病史者慎用2.肾功能损害者慎用3.二重感染。易造成伪膜性肠炎-内酰胺酶抑制剂与-内酰胺类药物组成的复方制剂l随着抗生素广泛应用，临床耐药菌株日益增多l临床医生们面临一项严峻挑战。细菌产生耐药机制1.产酶 使抗生素变性、灭活。2.改变 抗生素作用靶位。3.泵作用4.生物被膜 等 细菌产生耐药机制l产生-内酰胺酶（最重要机制）O S CH3 R C NH CH3 N O COOH -内酰胺酶细菌产生耐药机制1.引起细菌耐药危险因子2.疾病严重程度3.抗生素不恰当应用4.接触医疗器械（VAP、多种导管介入治疗等）-内酰胺酶抑制剂l1969年开始研究l1981年发现棒状链球菌能产生强力
12、-内酰胺酶抑制作用，是一个双环-内酰胺化含物一克拉维酸（clavulanic acid、CVA、棒酸）l其后，舒巴坦(Sulbatain、SBT、青霉烷砜)他唑巴坦(Tazobatam、TAZ、三唑甲基青霉烷砜)内酰胺酶抑制剂特点：l两种药物的药代动力学相似。酶抑制剂与另一种广谱青霉素（氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林或替卡西林）或头孢菌素（头孢哌酮）PK尽量相同。考虑药物相互作用，保持血中抗生素浓度高于细菌MICsl扩大了-内酰胺类抗生素抗菌谱，增强了抗菌活性，适用于院内、外多种感染的治疗内酰胺类与-内酰胺酶抑制剂复方制剂药名复方制剂二者比例力百汀阿莫西林/棒酸2：1特美汀替卡西林/棒酸30：2
13、优立新氨苯西林/舒巴坦2：1舒普深头孢哌酮/舒巴坦1：1特治星哌拉西林/他唑巴坦8：1三种酶抑制剂的抑菌作用比较注：高，较高，中等，低抑酶谱抑酶强度稳定性诱导酶的产生作用他唑巴坦 克拉维酸舒巴坦酶抑制剂及其复方制剂广泛应用临床方法l对于G杆菌产ESBLs的菌株，取得了满意疗效l目前非发酶菌在院内感染明显上升，复方制剂控制院内菌株起到了很好的作用l复方制剂干预用药，减少耐药菌株产生氨 基 糖 苷 类 抗 生 素l第一代：1944年发现链霉素，拯救了一大批结核病人，目前仍作为一线抗结核药物l第二代：1963年 庆大霉素（Gentamycin)1967年 妥布霉素（Tobramycin)1970西索
14、米星（Sisimicin)氨 基 糖 苷 类 抗 生 素l第三代 1972年 阿米卡星（Amikacin)1995年奈替米星（Netilmicin)（力确兴/立克菌星）l我国尚未应用 羟丁胺卡那霉素（Habekacin)异丝氨庆大霉素（Isepamicin)等氨基糖苷类作用共同特点：l对需氧G-杆菌具有良好杀菌作用l水溶性好，性质稳定l碱性环境中抗菌活性强（PH8.4）l大部分以原形经肾脏排除l与人血清蛋白结合率低，约10%l胃肠道吸收差氨基糖苷类作用共同特点l具有不同程度的耳、肾毒性、神经肌肉接头阻滞作用l单用此药，短时间产生耐药l与内酰胺类联合应用有“协同”作用l新氨基糖苷类抗生素除毒性减
15、低外，还增强对了对绿脓杆菌、金葡菌抗菌活性大 环 内 酯 类 抗 生 素l共同药理作用特点：大环内酯类抗生素是具有12-16碳内酯环共同化学结构的抗菌药l作用于细菌内核糖体蛋白合成，为快速抑菌剂大 环 内 酯 类 抗 生 素1.抗菌谱窄，主要作用于需氧G+球菌、军团菌、支原体、某些厌氧菌2.不同品种间交叉耐药3.碱性环境中抗菌活性强，故尿路感染时要碱化尿液4.口服给药时不耐酸，常采用肠溶片或酯化衍生物大 环 内 酯 类 抗 生 素5.在前列腺浓度相对较高6.主要经胆汁排泄进入肠循环7.不易进入血脑屏障8.毒性低，主要为胃肠道反应大 环 内 酯 类 抗 生 素9.细胞内浓度细胞外浓度，有利于杀灭
16、细胞内繁殖的病原，如军团菌10.用于治疗免疫功能不全合并隐孢子虫、弓形体、分枝杆菌感染11.对细菌生物被膜病有抑制作用。与其他抗生素合用，治疗产生生物被膜细菌所致的慢性感染12.免疫调节作用，对DPB（弥漫性泛细支气管炎）有特殊疗效新 大 环 内 酯 类l药代动力学改善，半衰期延长l组织穿透力增强，口服吸收好l减少不良反应，提高病人顺应性l近年来年轻患者中衣原体、支原体感染增加，院外感染者常选大环内酯类新大环内酯类药代动力学与红霉素比较 药 名 剂量（mg)峰浓度（mg/l)达峰时间（h)清除半衰期（h)红霉素 500 0.3-2 1.2 1.6 克拉霉素 400 2.1 1.7 4.7 罗红霉素 300 9.1-10.8 1.6 11.9 阿奇霉素 500 0.4-0.45 2.0 41.0 氟红霉素 500 1.2-0.45 1-2 8.0 地红霉素 500 0.29 4.0 20-50 粘 多 肽 类 抗 生 素l包括：多粘菌素万古霉素杆菌肽替考拉宁等l为杀菌剂粘 多 肽 类 抗 生 素Vancomycin和Norvancomycin1.作用在细菌细胞壁上2.对严重G+球菌感染，
