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1、 第十二章第十二章 遗传性代谢缺陷与分子病遗传性代谢缺陷与分子病科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社第十二章第十二章 遗传性代谢缺陷与分子病遗传性代谢缺陷与分子病 分子病分子病遗传性代谢缺陷遗传性代谢缺陷科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社遗传性代谢缺陷遗传性代谢缺陷 遗传性代谢缺陷是指由于基因突变导致酶蛋白质或量的改变所引起的遗传性代谢紊乱，又称为遗传性酶病或先天性代谢病。科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社 基因水平酶水平代谢水平基因1基因2基因3酶1酶2酶3表达催化S1S2S3PE临床水平基因突变（缺乏）SI、S2、
2、S3堆积，P缺乏，E增多一、遗传性代谢缺陷的发病原理一、遗传性代谢缺陷的发病原理科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社一、遗传性代谢缺陷的发病原理一、遗传性代谢缺陷的发病原理 人体内的绝大多数代谢反应需要在酶的人体内的绝大多数代谢反应需要在酶的催化下进行，如果基因突变引起酶缺乏或活催化下进行，如果基因突变引起酶缺乏或活性异常，便会影响相应的代谢过程，造成代性异常，便会影响相应的代谢过程，造成代谢紊乱而致病。遗传性代谢缺陷常见的发病谢紊乱而致病。遗传性代谢缺陷常见的发病机理包括：代谢产物缺乏；代谢中间产机理包括：代谢产物缺乏；代谢中间产物积累；代谢底物积累；代谢旁路产物物积
3、累；代谢底物积累；代谢旁路产物增加。增加。科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社二、氨基酸代谢病二、氨基酸代谢病123苯丙酮尿症（phenylketonuria,PKU）白化病（albinism）尿黑酸尿症（alkaptonuria）氨基酸代谢病是指由于氨基酸分解代谢过程中酶的先天性缺乏而致氨基酸代谢紊乱引起的疾病。科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社苯丙酮尿症苯丙酮尿症1 发病率 1/165003基因定位 12q24.1 2遗传方式 AR科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社4、苯丙酮尿症的发病原理、苯丙酮尿症的发病原理 苯
4、丙氨酸羟化酶（缺乏）苯丙氨酸（堆积）酪氨酸 酪氨酸酶（活性降低）苯丙酮酸（堆积）黑色素（减少）苯乳酸（堆积）苯乳酸（堆积）科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社神经系统症状：如兴奋不安、多神经系统症状：如兴奋不安、多动或嗜睡、萎靡、肌张力增高、腱动或嗜睡、萎靡、肌张力增高、腱反射亢进、惊厥、智能发育落后，反射亢进、惊厥、智能发育落后，8080有脑电图异常。有脑电图异常。在生后数月毛发、皮肤和虹膜色在生后数月毛发、皮肤和虹膜色泽变浅，皮肤干燥，常伴湿疹。泽变浅，皮肤干燥，常伴湿疹。由于尿和汗液中排出苯乙酸，呈由于尿和汗液中排出苯乙酸，呈特殊的鼠尿臭味。特殊的鼠尿臭味。苯丙酮
5、尿症患者5、苯丙酮尿症的临床特征、苯丙酮尿症的临床特征科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社眼皮肤白化病眼皮肤白化病1 发病率1/1500035000 3基因定位11q14-q21 2遗传方式 AR科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社4、眼皮肤白化病的发病原理、眼皮肤白化病的发病原理 酪氨酸酶（缺乏）酪氨酸 多巴（缺乏）多巴醌（缺乏）白多巴色素（缺乏）多巴色素（缺乏）5,6二羟吲哚（缺乏）吲哚5,6醌（缺乏）黑色素（缺乏）科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社 患者全身皮肤、毛发眼睛缺患者全身皮肤、毛发眼睛缺乏黑色素，故全身白
6、化，且终生乏黑色素，故全身白化，且终生不变。患者眼睛视网膜无色素，不变。患者眼睛视网膜无色素，虹膜和瞳孔呈淡红色或淡蓝色，虹膜和瞳孔呈淡红色或淡蓝色，羞明怕光，眼球震颤，常伴有视羞明怕光，眼球震颤，常伴有视力异常。患者对光非常敏感，暴力异常。患者对光非常敏感，暴晒可引起皮肤角化增厚，易诱发晒可引起皮肤角化增厚，易诱发皮肤癌。皮肤癌。白化病患者5、眼皮肤白化病的临床特征、眼皮肤白化病的临床特征科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社尿黑酸尿症尿黑酸尿症1 发病率 1/250000 3基因定位 3q21-q23 2遗传方式 AR科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教
7、育出版分社4、尿黑酸尿症的发病原理、尿黑酸尿症的发病原理 尿黑酸氧化酶（缺乏）苯丙氨酸 酪氨酸 尿黑酸（堆积）乙酰乙酸 CO+H O 科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社 新生儿期即可由尿排出大量尿黑酸，新生儿期即可由尿排出大量尿黑酸，新鲜尿的颜色正常，放置空气中则变为棕新鲜尿的颜色正常，放置空气中则变为棕色或黑色。成年以后因被氧化的尿黑酸长色或黑色。成年以后因被氧化的尿黑酸长期沉积于结缔组织中，致使中廓、巩膜、期沉积于结缔组织中，致使中廓、巩膜、鼻、颊等变为褐色或蓝黑色而出现褐黄病，鼻、颊等变为褐色或蓝黑色而出现褐黄病，晚期可累及关节，进展为褐黄病性关节炎。晚期可累及
8、关节，进展为褐黄病性关节炎。5、尿黑酸尿症的临床特征、尿黑酸尿症的临床特征科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社三、糖代谢病三、糖代谢病123半乳糖血症（galactosemia）葡萄糖6-磷酸脱氢酶缺乏症（G6PD deficiency）糖原贮积症（glycogen storage disease，GSD）糖代谢病是指由于参与糖代谢的酶遗传性缺陷，使体内的糖代谢异常而产生的疾病。科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社半乳糖血症半乳糖血症型型1 发病率1/4000060000 3基因定位 9p13 2遗传方式 AR科学出版社卫生职业教育出版分社科学出
9、版社卫生职业教育出版分社4、半乳糖血症、半乳糖血症型的发病原理型的发病原理 半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶酶（缺乏）半乳糖（堆积）半乳糖-1-磷酸（堆积）葡萄糖-1-磷酸 醛糖还原酶酶 半乳糖醇 半乳糖血症型由于半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶缺乏，导致半乳糖和半乳糖-1-磷酸在血、脑、肝、肾等处累积，引起器官损伤而致病。过量的半乳糖可在醛糖还原酶的作用下转变成半乳糖醇，后者可使晶状体渗透压改变，影响晶状体代谢而致白内障。血中半乳糖升高还会抑制糖原分解成葡萄糖，出现低血糖。科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社 半乳糖血症半乳糖血症型患儿血中、型患儿血中、尿中半乳糖含量增高，而血糖
10、尿中半乳糖含量增高，而血糖低下。出生后喂乳汁（母乳、低下。出生后喂乳汁（母乳、牛奶、羊奶等）即出现呕吐、牛奶、羊奶等）即出现呕吐、拒食、倦怠、腹泻，继而出现拒食、倦怠、腹泻，继而出现黄疸、腹水、肝硬化。黄疸、腹水、肝硬化。5、半乳糖血症、半乳糖血症的临床特征的临床特征半乳糖血症型型患儿科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社葡萄糖葡萄糖6-磷酸脱氢酶缺乏症磷酸脱氢酶缺乏症1 发病率 3.3%3基因定位 Xq28 2遗传方式 XD科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社4、葡萄糖、葡萄糖6-磷酸脱氢酶缺乏症的发病原理磷酸脱氢酶缺乏症的发病原理 6-磷酸葡萄
11、糖6-磷酸葡萄糖酸若体内缺乏葡萄糖6-磷酸脱氢酶，便会导致NADPH的缺乏，不能保持谷胱甘肽的还原状态，致使红细胞膜遭受氧化性损伤易于破裂产生溶血性贫血。特别在进食新鲜蚕豆或接触蚕豆花粉、服用氧化性药物易激发急性溶血的发作，因此，又称蚕豆病。NADP+葡萄糖6-磷酸脱氢酶（缺乏）NADPH（缺乏）还原型谷胱甘肽（缺乏）谷胱甘肽还原酶 氧化型谷胱甘肽科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社5、葡萄糖、葡萄糖6-磷酸脱氢酶缺乏症的临床特征磷酸脱氢酶缺乏症的临床特征 多数G6PD缺乏者没有临床症状，但在诱因作用下发病。本病的临床症状主要表现为贫血。科学出版社卫生职业教育出版分社科
12、学出版社卫生职业教育出版分社糖原贮积症糖原贮积症 病 名遗传方式缺陷的酶基因定位临床特征GSD aAR葡萄糖-6-磷酸酶17q21肝肾肿大、低血糖、酸中毒、生长发育迟缓GSD bAR微体葡萄糖-6-磷酸转运11q23同a 型，还伴粒细胞减少或功能障碍GSD cAR微体磷酸吡咯转运11q23同a 型，还伴粒细胞减少或功能障碍GSD AR-1，4-葡糖苷酶17q25.2心衰、肌无力、巨舌，GSD bXR-1，4-葡糖苷酶Xq24心衰、肌无力、低智GSD AR淀粉-1，6-葡糖苷酶1p21与I型相似，但症状较轻GSD AR淀粉-(1,4;1,6)转葡糖苷酶3p12肝脾肿大，肝硬化GSD AR肌磷酸化
13、酶11q13肌无力，肌痉挛GSD AR肝磷酸化酶14q21-q22低血糖症，生长迟缓GSD AR肌磷酸果糖激酶12q13.3肌痉挛，肌无力，肌痛GSD XR磷酸化酶b激酶PHKA2基因突变Xq12-13轻型低血糖，肝肿大、生长迟缓。胆固醇、甘油三酯升高、白内障GSD AR磷酸化酶b激酶PHKB及PHK G2基因突变16p12.1-p11.2肝肿大、饥饿性低血糖科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社糖原贮积症糖原贮积症 糖原贮积症型患儿 科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社四、脂类代谢病四、脂类代谢病12葡糖脑苷脂沉积病又称戈谢病(Gaucher)神
14、经鞘磷脂沉积病又称为尼曼匹克病（Niemann-Pick）脂类代谢病是指由于脂类分解过程中特异性酶缺乏，导致其相应脂类底物在内脏、脑部和血管中累积造成的遗传性疾病，总称为脂类累积症。科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社戈谢病戈谢病1 发病率1/2000001/500000 3基因定位 1q21 2遗传方式 AR科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社4、戈谢病的发病原理、戈谢病的发病原理 葡萄糖脑苷脂是一种糖脂，溶解于水，正常情况下葡萄糖苷脂经-葡萄糖苷酶水解成葡萄糖和N-酰基鞘氨醇。葡糖脑苷脂沉积病患者由于基因突变使体内-葡萄苷酶减少或缺乏，使葡萄
15、糖脑苷脂不能分解，导致葡萄糖脑苷脂蓄积在肝、脾、骨骼和中枢神经系统的单核-巨噬细胞内，而造成肝脾肿大、骨骼受累和神经系统症状。科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社 进行性肝脾肿大、轻至中进行性肝脾肿大、轻至中度贫血，在度贫血，在1010岁左右逐渐出现岁左右逐渐出现神经系统症状，多有癫痫样发神经系统症状，多有癫痫样发作。作。戈谢病患者5、戈谢病的临床特征、戈谢病的临床特征科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社尼曼匹克病尼曼匹克病1 发病率犹太人高达1/25000 3基因定位 11p15 2遗传方式 AR科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业
16、教育出版分社4、尼曼匹克的发病原理、尼曼匹克的发病原理 鞘磷脂是广泛存在于质膜、内质网、线粒体和构成神经髓鞘的一种脂类物质。它的降解是经过溶酶体中酸性鞘磷脂酶（ASM）的水解作用，使神经酰胺C1位上的磷酸胆碱断开。当该酶缺乏时，鞘磷脂即广泛贮积在肝、脾、骨髓、肺、淋巴结和脑组织等器官中，导致功能障碍。科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社5、尼曼匹克的临床特征、尼曼匹克的临床特征 患儿全身网状内皮系统中可查患儿全身网状内皮系统中可查见富含脂类的直径为见富含脂类的直径为202090m90m的大的大型泡沫细胞，以脾、骨髓、肝、肺型泡沫细胞，以脾、骨髓、肝、肺和淋巴结等部位为主，这种泡沫细和淋巴结等部位为主，这种泡沫细胞又称为尼曼胞又称为尼曼-匹克细胞。典型婴儿匹克细胞。典型婴儿型常于婴儿出生型常于婴儿出生3 3个月内出现易激惹个月内出现易激惹进行性肝脾、淋巴结肿大，体重减进行性肝脾、淋巴结肿大，体重减轻、呕吐，伴黄疸、贫血和智能发轻、呕吐，伴黄疸、贫血和智能发育减退。体格检查可见全身肌张力育减退。体格检查可见全身肌张力降低腱反射减弱，智能低下，眼底降低腱反射减弱，智能
