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1、乳腺分叶状肿瘤外科诊疗乳腺叶状肿瘤（Phyllodestumor,PT）是一种少见的病理形态和临床表现颇具特征的乳腺纤维上皮性肿瘤，一般认为其由良性上皮成分及恶性间质成分组成。根据间质成分的恶性程度分为良性叶状肿瘤、交界性叶状肿瘤和恶性叶状肿瘤。（一）流行病学特点本瘤发病率由于诊断标准不同，存在一些差别。国外多是按国际分类诊断（包括良性、交界性、恶性），报道本病占所有乳腺肿瘤的0.3%1.0%o国内文献报告发生率占乳腺结缔组织与上皮混合性肿瘤的2%3%o天津肿瘤医院资料从1958年1月至1998年1月，40年中共收治叶状肿瘤285例，占同期乳腺恶性肿瘤的2.94%（285/9684）o美国一项
2、描述性流行病学调查发现，乳腺叶状肿瘤年发病率为2.1/10万，新近移居至美国的拉丁白人其叶状肿瘤的危险度3倍于患有其他癌症的拉丁妇女，4倍于患乳腺癌的拉丁妇女。同时移居至美国的亚洲人的发病年龄（诊断年龄）明显早于其他对照组。因此Bernstein从人种学角度推测叶状肿瘤发生的高危原因与该人种相对早的结婚生育有关。（二）病因和发病机制叶状肿瘤的发病原因不十分清楚。本病与口服避孕药、吸烟、糖尿病、初潮年龄、变态反应和家族史之间均无明显相关性。其既可在多年腺纤维瘤基础上突然增大并加快生长转化而成，也可以一开始即为本病，其间质细胞为原始间叶细胞，Auger通过免疫组化和细胞超微结构研究，认为叶状肿瘤的
3、基质成分是成纤维细胞和肌纤维母细胞，可向多方向分化。许多学者因为叶状肿瘤与纤维腺瘤关系密切而认为叶状肿瘤有与乳腺纤维腺瘤相似的发病因素，即与内分泌失调有关。多数资料显示本病可发生于从青春期到绝经后的任何年龄，而男性及未成熟女性罕见，推测本病可能和雌激素的分泌和代谢失调有关。赵强等用免疫组化方法检测20例叶状肿瘤患者肿瘤组织的雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）结果表明:18例ER阳性（阳性率90%）,15例PR阳性（阳性率75%）,3例高度恶性型ER.PR均为强阳性，因此认为叶状肿瘤与雌激素、孕激素密切相关。（三）临床症状叶状肿瘤在各年龄组的女性均可发生，以中年女性多见,国外统计其发病平均年
4、龄4549岁，国内曹氏统计平均年龄40.8岁。本病起病隐匿，进展缓慢，病程大多较长，自第一临床症状到第一次治疗之间间隔差异较大，可以从几天到几十年。多数患者症状为无痛性乳腺肿块，肿块位于乳腺外上象限居多（约32%）,其次为乳晕下方和内下象限，也可占据整个乳腺。单侧多见，双侧发病率无明显差别。查体可及乳房内孤立的肿块，圆形或结节分叶状或不规则形，质地韧，有弹性，有时可有囊性感，边界多较清楚，与皮肤胸肌多无粘连。触诊时可活动，与表皮及周边组织无粘连，乳头溢液或回缩者罕见，一般局部皮肤正常。当肿物较大时，可见表面皮肤菲薄光滑，略呈紫红色，皮温稍高，有明显的静脉曲张。少数局部皮肤可有破溃，继发感染，出
5、现脓性分泌物或恶臭。部分患者可及腋下淋巴结肿大，但质地较软，多活动。高度恶性患者多有近期肿物增长迅速的主诉，查体可见一些相应的体征如肿物一般体积较大超过5cm,有的与胸肌粘连推之不活动，有的表面皮肤变薄、破溃、感染等。（四）辅助检查1.乳腺X线钳靶摄片乳腺X线钳靶摄片可见球形或椭圆形致密影，边界较清楚，多无边缘毛刺样征，大的肿瘤外形呈波浪形多囊状，巨大肿瘤几乎充满整个乳房，但其皮下脂肪仍保持完整，乳头皮肤正常。2 .乳腺超声叶状肿瘤呈球形或结节融合状的实体图像，为低回声反射区，内部回声不均匀，囊性者有囊和实性混合图像。但是由于叶状肿瘤多境界清楚规则，易误为良性肿物（腺纤维瘤）。有的叶状肿瘤体积
6、较大，合并坏死、液化、出血，很难与癌区别。3 .乳腺红外线透照可见肿瘤呈边缘清晰、无血管改变的暗影，病灶与周围正常组织灰度差在3945,属于中一高灰度，恶性征象不典型，不易与良性肿物区分。如有囊腔形成可出现不均匀暗影。4 .细针穿刺抽吸细胞学和粗针组织学检查操作时进针困难，感觉肿物质韧如刺橡皮感，夹针，吸出物很少，涂片细胞成分少，往往难以确诊。虽然组织学检查可证实，但因为肿瘤不同部位间质细胞增生和异型性不同,乳腺肿物穿刺细胞学很难做出正确结论，唯多处取材，综合分析，才能做出合理的病理诊断。（五）诊断叶状肿瘤术前大多不能做出明确诊断。术前针吸细胞学检查可见背景以黏液、黏液瘤样成分多见，非上皮的间
7、质细胞通常孤立、散在分布，具程度不等的异型性，上皮细胞通常以集块状出现，肌上皮细胞和腺上皮细胞的双层结构可见。除此之外诊断叶状肿瘤的细胞学特征还包括：上皮间质比率；间质成分的形态学改变；细胞异型的程度；核分裂活性；泡沫巨噬细胞的出现；组织巨噬细胞出现；双极裸核出现。Savitri等指出细针穿刺抽吸细胞学检查在区别叶状肿瘤和纤维腺瘤的时候，不能仅依靠基质细胞成分的多少来做诊断，而应该看独立的棘胞核在分散的细胞基质中所占的比例。比例大于30%时可以诊断叶状肿瘤，比例小10%时可以诊断纤维腺瘤，如果比例在10%30%之间，则2种疾病均有可能，此时就不能再依靠细针穿刺抽吸细胞学检查来做诊断。术后病理诊
8、断是确诊本病的金标准。大体上肿瘤的境界清楚，呈分叶状或粗大实性的融合结节，无明显包膜。切面黄灰白色，黏液瘤样改变混在，分叶或有囊肿形成。组织学检查类似纤维腺瘤，但非上皮的纤维性间质成分增生明显,由于间质的增生形成叶状的构造。叶状肿瘤的三种亚型的表现分别如下：良性叶状肿瘤：间质肿胀，增生的间质细胞密度稀疏，细胞异型不明显，核分裂象04个/10HPF。恶性叶状肿瘤：间质成分恶性化呈纤维肉瘤样或恶性纤维组织细胞瘤样的态改变，表现为间质细胞的密度高、细胞的异型性强、核分裂象10个以上/10HPF。恶性的间质可见软骨、骨、脂肪、平滑肌、横纹肌分化或化生的改变，并能见到残存的良性改变的上皮成分。交界性叶状
9、肿瘤：与良性的叶状肿瘤相比间质细胞密度高，细胞的异型增强，核分裂象49个/IOHPFo（六）鉴别诊断1 .巨纤维腺瘤巨纤维腺瘤发生年龄较小，肿瘤生长缓慢，瘤体积小,组织学上表现为纤维间质和上皮的良性增生，质地坚实有包膜。与富于细胞的纤维腺瘤的鉴别见表4-10。虽然如此，良性叶状肿瘤与纤维腺瘤在组织学上有时仍很难区分，需要进一步研究其他客观分类指标。2 .伴有梭形细胞化生的癌化生性癌内没有间质成分突入导管内生长的图像，可见到上皮成分和梭形细胞之间的过渡，而叶状肿瘤内，两种分成是独立的。3 .间质肉瘤不见上皮成分，仅表现为间质成分的恶性增生，而恶性的叶状肿瘤中可找见残存的上皮成分。（七）治疗虽然人
10、们对本病的许多认识并不统一，但各学者对叶状肿瘤原发病灶的治疗意见一致，即手术切除为主，但手术方法的选择一直存在争议，叶状肿瘤的手术切除范围应将临床表现、肿瘤大小、腋窝淋巴结状况及组织学检查的结果等因素综合考虑，制定合理的治疗方案。手术方式包括：局部切除术、广泛局部切除术、保留乳头的皮下乳房切除术、全乳切除术和根治性乳腺切除术。20世纪60年代以前，主要以局部切除术作为治疗本病的首选方法，但在以后的随访中发现局部切除术有较高的复发性。此后人们的治疗观点转向根治性乳腺切除术，并一度曾作为叶状肿瘤的首选方法。但叶状肿瘤腋窝淋巴结转移甚少，根治性乳腺切除术并不能提高叶状肿瘤的生存率，而且此手术似乎过于
11、偏激，目前已不作为常规术式，但对已有腋窝淋巴结转移和胸壁严重浸润者，根治性乳腺切除术仍是较好的术式。全乳切除术主要适用于肿瘤较大，局部切除后可致乳房变形和术后复发者。目前保留乳房的广泛局部切除术被大多数学者推荐并广泛应用。所谓广泛局部切除术是指距肿瘤边缘相当距离（2cm）,包括足量正常乳腺组织在内的切除，至于广泛局部切除术所致的少量局部复发，多数学者认为通过再手术可以得到良好控制,并不影响生存率。基质过度增生，肿瘤直径大于5厘米，有远处转移可能，此类患者应考虑综合治疗。除了以上的考虑外，还应结合患者的具体情况。如肿瘤较大，将乳腺本体组织挤压于某一局部时，若患者系年龄低未婚未育的青年女性,可经乳
12、房下弧形的胸乳切口将全乳及肿瘤一周翻起，直视下切除肿瘤，修复乳房。皮下乳房切除术并立即行硅胶植入有很好的应用前景，但目前对其疗效缺乏大样本临床调查。如果患者年龄较大或术后复发，则宜行保留乳头的皮下乳房切除术。叶状肿瘤一般少用化疗，基础研究发现，当建立了恶性叶状肿瘤的2组异种移植细胞系，MC-3-JCK及M-IO-JCK,接种裸鼠后发生恶性叶状肿瘤，接种后形成的肿瘤均对阿霉素、长春新碱、环磷酰胺敏感，因此认为恶性叶状肿瘤是对化疗敏感的，特别是对脂类的抗癌成分敏感。RObert等报道用异环磷酸胺和阿霉素联合治疗4例转移瘤，其中2例完全缓解，生存26个月和61个月，1例部分缓解，生存13个月，1例无
13、效。也有学者报道应用顺箱和替尼泊昔联合化疗，也取得了满意效果。但关于化疗在叶状肿瘤治疗中的作用还有待进一步研究。对于肿块大，行局部切除切缘阳性或复发的，辅助放疗照射乳房和胸壁，可取得良好的疾病局部控制效果。Eich曾报道了一例巨大叶状肿瘤伴腋窝淋巴结转移，行乳房切除术及腋窝淋巴结清扫术后半年，出现胸壁、肺和胸膜转移。用50Gy的射线照射胸壁，转移灶消失，随访5个月没有再出现胸壁复发。目前推荐的治疗方案如下：良性叶状肿瘤行广泛局部切除术，超过肿瘤边缘2cm；交界性叶状肿瘤行单纯乳房切除术；仅在腋窝淋巴结可触及的情况下行腋窝淋巴结清扫术；如果肿瘤局部浸润广泛，并且切除肿瘤边缘2cm的范围不能达到的
14、时候，应行辅助放疗；必须进行密切的术后随访。（八）预后叶状肿瘤经手术治疗后预后良好。国外文献报道5年生存率为70%以上。国内马淑资等报道5年生存率为94.4%,10年生存率为92.9%。有关叶状肿瘤预后因素，多数学者认为年龄、症状持续时间、未产妇、皮肤改变和外科手术类型对预后评价有一定价值。肿瘤的大小一直是影响肿瘤患者预后的重要因素，但在叶状肿瘤中，其预后价值尚有争议。目前认为基质过度生长、血供丰富、细胞多形性和高有丝分裂象对叶状肿瘤有重要预后价值，肿瘤坏死和边缘浸润对叶状肿瘤也有预后价值。叶状肿瘤的复发率文献报道差异很大。Zahner曾报道131例较大宗叶状肿瘤患者的随访研究中，21(16%)例局部复发，4(3%)例远处转移。21例局部复发的患者中有6例患者行二次以上局部切除术，占复发病例的29%,其中1例患者先后10次复发，最后一次复发是在乳房切除术后出现胸壁复发。组织病理学检查证实这10次复发1次良性，2次交界性，8次恶性。复发病例中的10例(48%)出现基质肉瘤的表现。分析叶状肿瘤复发的原因主要为：局部切除术后肿瘤残留物的增生。肿瘤的周边细胞增生，诱导产生一个新的良性叶状肿瘤。通常复发的叶状肿瘤比原发肿瘤更具侵袭性，恶性程度更高。文献报道恶性叶状肿瘤转移率差别较大,原发肿瘤与转移病灶发生的间隔时间为7个月至5年,远外转移的部位通常为肺和骨，也有报道肝、脑、胰腺、前臂转移。
