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1、甲状腺癌用药策略进展一、概述甲状腺功能正常的单个或多个甲状腺结节颇为多见，常见的病因为结节性甲状腺肿、甲状腺腺瘤及退行性囊肿，发生率随年龄增大而增加，其他有慢性淋巴细胞性甲状腺炎及甲状腺癌。良性结节与恶性结节的鉴别诊断和合理治疗极为重要。在甲状腺恶性肿瘤中，腺癌占绝大多数，而源自甲状腺间质的恶性肿瘤仅占1%。甲状腺癌约占全身肿瘤的1.5%,占甲状腺全部肿瘤的2.7%17%o甲状腺癌以女性发病较多，男女之比为1：2.58,以年龄计，从儿童到老年人均可发生，但与一般癌肿好发于老年人的特点不同，甲状腺癌较多发生于青壮年，其平均发病年龄为40岁左右。（一）发病病因具体确切的病因目前尚难肯定，但从流行病
2、学调查、肿瘤实验性研究和临床观察来看，甲状腺癌的发生可能与下列因素有关。（1）放射性损伤：用X线照射实验鼠的甲状腺，能促使动物发生甲状腺癌。实验证明31能使甲状腺细胞的代谢发生变化，细胞核变形，甲状腺素的合成大为减少。可见放射线一方面引起甲状腺细胞的异常分裂，导致癌变；另一方面使甲状腺破坏而不能产生内分泌素，由此引起的促甲状腺激素(TSH)大量分泌也能促发甲状腺细胞癌变。在临床上，很多事实说明甲状腺癌的发生与放射线的作用有关。特别令人注意的是，在婴幼儿期曾因胸腺肿大或淋巴腺样增殖而接受上纵隔或颈部放射治疗的儿童尤易发生甲状腺癌，这是因为儿童和少年的细胞增殖旺盛，放射线是一种附加刺激，易促发其肿
3、瘤的形成。成人接受颈部放射治疗后发生甲状腺癌的机会则不多见。(2)碘和TSH：摄碘过量或缺碘均可使甲状腺的结构和功能发生改变。如瑞士地方性甲状腺肿流行区的甲状腺癌发病率为2%。较柏林等非流行地区高出20倍。相反，高碘饮食也易诱发甲状腺癌，冰岛和日本是摄碘量最高的国家，其甲状腺癌的发病率较其他国家高。这可能与TSH刺激甲状腺增生的因素有关。实验证明，长期的TSH刺激能促使甲状腺增生，形成结节和癌变。(3)其他甲状腺病变：临床上有甲状腺腺癌、慢性甲状腺炎、结节性甲状腺肿或某些毒性甲状腺肿发生癌变的报道，但这些甲状腺病变与甲状腺癌的关系尚难肯定。以甲状腺腺瘤为例，甲状腺腺瘤绝大多数为滤泡型，仅2%5
4、%为乳头状瘤；如甲状腺癌由腺瘤转变而成，则绝大多数应为滤泡型，而实际上甲状腺癌半数以上为乳头状癌，推测甲状腺腺瘤癌变的发生率也是很小的。(4)遗传因素：5%10%甲状腺髓样癌有明显的家族史,而且往往合并有嗜铅细胞瘤等，推测这类癌的发生可能与染色体遗传因素有关。(二)临床表现由于甲状腺癌有多种不同的病理类型和生物学特性，其临床表现也因此各不相同。它可与多发性甲状腺结节同时存在，多数无症状，偶发现颈前区有一结节或肿块，有的肿块已存在多年而在近期才迅速增大或发生转移。有的患者长期以来无不适主诉，到后期出现颈淋巴结转移、病理性骨折、声音嘶哑、呼吸障碍、吞咽困难甚至Horner综合征才引起注意。局部体征
5、也不尽相同，有呈甲状腺不对称结节或肿块,肿块或在腺体内，随吞咽而上下活动。待周围组织或气管受侵时，肿块即固定。(1)乳头状癌：是一种分化好的甲状腺癌，也是最常见的一种，约占总数的3/4；病灶一般为单发，体积大小不等，最小的直径在05cm以下，称之微癌；直径在ICnl以下的称之为隐癌，大的病灶直径可大于IOCm。小的肿瘤常常是实质性病灶，而大的肿瘤往往伴有囊性变。囊性变者可见囊壁有葡萄簇样结节突出囊腔，腔内存有陈旧性血水。该型癌肿一般无包膜，仅5%有不完整包膜。在显微镜下有些肿瘤细胞排列成乳头状，乳头大小不等，长短不一，常见三级以上分支，乳头中心为纤维血管囊，细胞大小均匀；核小、分裂少见。乳头状
6、癌常伴有滤泡状癌的成分，但肿瘤的命名仍为乳头状癌，而不称为滤泡状癌或者混合型。如果乳头状癌中含有未分化癌的成分，而命名应为未分化癌，也意味着这一种未分化癌可能是乳头状癌的进一步恶化。有时肿块很小，颈部淋巴结转移常被发现。本癌恶性度较低，10年存活率可达88%O乳头状癌在临床上常有甲状腺区孤立性结节，直径多在ICnI以上。隐性癌多见于尸检，或在已发生颈区淋巴结转移时发现肿块。(2)滤泡状癌：占甲状腺癌总数的10%15%,肉眼检查时看到滤泡状癌是一种实质的具有包膜的肿瘤，包膜上常密布着丰富的血管网，较小的癌肿和甲状腺腺瘤很相似。切面呈红褐色，常可见到纤维化、钙化出血和坏死。组织学上，由不同分化程度
7、的滤泡所构成分化良好者，滤泡结构较典型,细胞异型性亦较小。这时与腺瘤不易区别，需依靠包膜或血管浸润来确定病理诊断。分化不良者滤泡结构较少，细胞异型较大，核分裂象亦多见，可呈条索状实性的巢状排列。有时癌细胞穿出包膜进人多处静脉中形成癌栓，常常成为远处转移的起点，所以滤泡状癌多见于血道转移，文献报道占19%25%。滤泡状癌多见于4060岁的中老年妇女，临床表现与乳头状癌相类似，但癌块一般较大，较少局部淋巴结转移，而较多远处转移。少数滤泡状癌浸润和破坏邻近组织，可以出现呼吸道阻塞等症状(3)甲状腺髓样癌：在1951年由Horn首先描述，1959年Hazard等进一步阐明了这种特殊类型的癌，并命名为髓
8、样癌。占甲状腺癌总数的3%10%,瘤体一般呈圆形或卵圆形，边界清楚，质硬或呈不规则形，伴周围甲状腺实质浸润，切面灰白色或淡红色，可伴有出血坏死及钙化，肿瘤直径平均23cm0显微镜下癌细胞呈卵圆形、多边形或梭形，核分裂少至中等；细胞排列呈巢状、束带状或腺腔状。间质中含有数量不等的淀粉样物，癌细胞多时，淀粉样物较少，反之淀粉样物就多；转移灶中也如此。甲状腺髓样癌是一种中度恶性的肿瘤，可发生于任何年龄，男女发病率无明显差异，大多数是散发性，约10%为家族性。临床上除了和其他甲状腺癌一样有甲状腺肿块和颈淋巴结转移，还有其特有的症状。约30%患者有慢性腹泻史并伴有面部潮红，似类癌综合征或CUShing代
9、谢综合征，与肿瘤细胞产物有关。家族性髓样癌的特征如下：发病年龄较轻，诊断时平均年龄33岁，散发性髓样癌诊断时平均年龄超过55岁。均为双侧性癌腺和多中心病变，肿瘤分布和形态不对称，可能一侧有巨大肿物而对侧仅有组织学征象，但无一例外地均为双侧病变。散发性者多为单侧肿物。家族性髓样癌癌块较小，由于筛查，也有隐性发现。散发性者癌块直径多超过4cm。家族性者淋巴转移较少见，远处转移更少见，可能因发现较早之故。家族性髓样癌多位于滤泡旁细胞集中处，即腺叶上中三分之一交界处。家族性髓样癌常伴有嗜辂细胞瘤或甲状旁腺功能亢进。(4)甲状腺未分化癌：系高度恶性肿瘤，较少见，占全部甲状腺癌的5%10%,好发于老年人。
10、未分化癌生长迅速，往往早期侵犯周围组织。肉眼观癌肿无包膜，切面呈肉色，苍白，并有出血、坏死，组织学检查未分化癌可分为菱型细胞型及小细胞型两种。主要表现为颈前区肿块，质硬、固定、边界不清。常伴有吞咽困难、呼吸不畅、声音嘶哑和颈区疼痛等症状。颈部两侧常伴有肿大淋巴结，血道转移亦较常见。二、诊断要点甲状腺结节的诊断，关键在于根据临床表现和辅助检查判断结节的性质和甲状腺的功能状态。(1)血清甲状腺激素和-TSH测定：甲状腺的功能，一般功能不受影响。高功能腺瘤甲状腺激素水平升高，慢性淋巴细胞性甲状腺炎后期甲状腺激素水平可正常或降低。(2)甲状腺核素扫描：高功能腺瘤多为“热”结节;“温”结节大多为结节性增
11、生、腺瘤，良性居多，但少数也可为恶性。“凉”结节或“冷”结节需除外恶性，但腺瘤和囊肿亦可为“凉”或“冷”结节。(3)超声波检查：有助于诊断结节的性质，囊性常为甲状腺囊肿，混合性应考虑慢性淋巴细胞性甲状腺炎。甲状腺癌多为实性结节，少数有部分囊性变。(4)甲状腺结节穿刺活检及针吸细胞学检查：对鉴别良性和恶性意义较大，但可遗漏小癌肿，假阴性和假阳性的发生率因方法和技术水平差异而不同，必要时可重复进行。(5)血清TG-Ab和TPO-Ab检查:阳性提示慢性淋巴细胞性甲状腺炎，但不排除恶变。甲状腺髓样癌有降钙素的特征性分泌，故可测定血清降钙素作鉴别。(6)颈部X线检查：乳头状癌组织中常可见钙化灶。(7)血
12、清甲状腺球蛋白(Tg)测定：分化良好的甲状腺癌及其手术切除后复发或转移时，血清Tg测定值常升高。对甲状腺髓样癌，可应用血清降钙素测定以及给钙或五肽胃泌素刺激试验来作出诊断。个别患者所患的甲状腺癌恶性度较高，首先表现为因转移癌而肿大的颈淋巴结原发甲状腺癌反而未被患者察觉，一般说来，甲状腺单发结节较多发结节或结节性甲状腺肿更有可能为恶性。三、治疗原则与用药策略(1)甲状腺功能正常(或减退)的良性结节(结节性增生、腺瘤、囊肿、慢性淋巴细胞性甲状腺炎)，主要治疗是给予甲状腺激素。甲状腺激素能抑制TSH的分泌，使良性结节缩小。一般不用碘剂治疗，因无持久疗效且可促使甲状腺自身免疫反应，使腺瘤转化为功能自主
13、性结节，引起甲状腺功能亢进症或促进慢性淋巴细胞性甲状腺炎的发生及甲状腺功能减退。(2) “温”结节可考虑先用甲状腺激素抑制治疗，左旋甲状腺素片(L-T4)每50200ug,分23次口服，随访TSH是否被有效抑制。严密观察23个月，如结节缩小，多为良性病变；如结节无明显变化或增大，应予细针穿刺活检或手术切除，术后长期服用甲状腺激素以防复发。(3) “冷”结节应先行细针穿刺活检，未能证实恶性者不一定立即手术，亦可先试用甲状腺激素治疗，密切观察,对高度怀疑恶性肿瘤者应首选手术治疗。1)对可疑甲状腺癌性结节的处理。比较合理的方案是进行筛选，对所有甲状腺结节常规做I扫描。除了I扫描显示为功能性或炎性结节
14、外，都采用手术探查。尤其有下列情况者更应早期手术治疗：癌性不除外的结节。直径大于3-5cm囊性结节，或穿刺检查找到癌细胞或23次穿刺后不消失者。超声检查为实质性肿物。对单发结节的术式选择，由于单发结节癌的发生率高，可达5%35%,至今又无可靠方法判断，甚至术中冰冻切片检查也有个别漏诊者，而且单纯结节摘除后，术后复发率较高。可达16.7%。因此，我们常规对甲状腺单发实性结节、囊实性结节及囊性结节大于4cm者均行患侧腺叶切除加峡部切除术，术中未发现淋巴结肿大者，不给颈部清扫术。2）化学药物治疗。分化型甲状腺癌对化疗反应差，仅选择和其他治疗方法联用于一些晚期局部无法切除或远处转移的患者。以阿霉素最有
15、效，反应率可达30%45%,可延长生命，甚至在癌灶无缩小时长期生存。相比而言，未分化癌对化疗则较敏感，多采用联合化疗，常用药物有阿霉素（ADM）,环磷酰胺（CTX）、丝裂霉素（MMC）、长春新碱（VCR）,如COA方案。3）内分泌治疗。甲状腺素能抑制TSH分泌，从而对甲状腺组织的增生和分化好的癌有抑制作用，对乳头状癌和滤泡状癌有较好的治疗效果。因此，在上述类型甲状腺癌手术后常规给予抑制TSH剂量甲状腺素，对预防癌复发和转移灶的治疗均有一定效果，但对未分化癌无效。国内一般每天用干燥甲状腺片80120mg,以维持高水准的甲状腺激素水平。4）放射治疗。各种类型的甲状腺癌对放射线的敏感性差异很大，几乎与甲状腺癌的分化程度成正比，分化越好,敏感性越差，分化越差，敏感性越高。因此，未分化癌的治疗主要是放射治疗。甲状腺癌有一定吸碘能力。(4)甲状腺囊肿经穿刺活检排除恶性者，体积较小者可不处理，较大者需配合囊肿穿刺排液后注入硬化剂(如无水乙醇)治疗或手术切除。
