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1、一、概念一、概念 缺血器官在恢复血液灌注后缺血性损伤进一步加重的缺血器官在恢复血液灌注后缺血性损伤进一步加重的现象，称为缺血再灌注损伤现象，称为缺血再灌注损伤钙反常钙反常 预先用无钙溶液灌流大鼠心脏预先用无钙溶液灌流大鼠心脏2 2分钟后，恢复正常含分钟后，恢复正常含钙溶液灌流时，心肌细胞酶释放增加、肌纤维过度收钙溶液灌流时，心肌细胞酶释放增加、肌纤维过度收缩及心肌电信号异常的现象。缩及心肌电信号异常的现象。氧反常氧反常 用低氧或无氧灌注液灌注组织器官或在缺氧条件用低氧或无氧灌注液灌注组织器官或在缺氧条件下培养细胞一段时间后恢复正常氧供应，组织及细胞下培养细胞一段时间后恢复正常氧供应，组织及细胞
2、的损伤不仅未能恢复，反而更趋严重的现象。的损伤不仅未能恢复，反而更趋严重的现象。二、缺血二、缺血-再灌注损伤的原因再灌注损伤的原因 全身循环障碍后恢复血供全身循环障碍后恢复血供休克、冠脉痉挛、心脏骤停后复苏休克、冠脉痉挛、心脏骤停后复苏 组织器官缺血后血液恢复：组织器官缺血后血液恢复：器官移植及断肢再植术器官移植及断肢再植术 血管再通：血管再通：动脉搭桥动脉搭桥,经皮腔内冠状动脉成形术（经皮腔内冠状动脉成形术（PTCAPTCA）,溶栓疗法溶栓疗法 体外循环术体外循环术PHPH反常反常:代酸是细胞功能和代谢紊乱的重要原因，但在再灌注时代酸是细胞功能和代谢紊乱的重要原因，但在再灌注时迅速纠正缺血组
3、织的酸中毒，损伤却进一步加重的现象。迅速纠正缺血组织的酸中毒，损伤却进一步加重的现象。过长过长坏死坏死缺血时间太长或太短均不易发生缺血时间太长或太短均不易发生IRI过短过短功能恢复功能恢复1、缺血时间的长短、缺血时间的长短三、缺血三、缺血-再灌注损伤的条件再灌注损伤的条件2、侧支循环代偿情况、侧支循环代偿情况 易形成侧支循环者，不易发生再灌注损伤。易形成侧支循环者，不易发生再灌注损伤。3、需氧程度、需氧程度 对氧需求高的组织，易发生再灌注损伤对氧需求高的组织，易发生再灌注损伤4、再灌注条件、再灌注条件 低压、低温、低低压、低温、低pH、低钠、低钙可减轻损伤，反之加重、低钠、低钙可减轻损伤，反之
4、加重（一）自由基的概念与类型（一）自由基的概念与类型四、缺血四、缺血-再灌注损伤的发生机制再灌注损伤的发生机制自由基是指在外层电子轨道含有单个不配对电子的原子、自由基是指在外层电子轨道含有单个不配对电子的原子、原子团或分子的总称。原子团或分子的总称。1、自由基的概念、自由基的概念2、自由基的种类、自由基的种类（1）氧自由基）氧自由基由氧诱发的自由基称为氧自由基由氧诱发的自由基称为氧自由基非脂质氧自由基非脂质氧自由基O2、OH、NO、ONOO-（2）其他）其他L.，Cl.，CH3.等等氧自由基氧自由基+多价不饱和脂肪酸多价不饱和脂肪酸LO.LOO.脂质氧自由基脂质氧自由基3、活性氧、活性氧一类由
5、氧形成的、化学性质较基质氧活泼的含氧代谢产物。一类由氧形成的、化学性质较基质氧活泼的含氧代谢产物。氧自由基氧自由基非氧自由基：非氧自由基：单线态氧（单线态氧（1O2）:易激发态氧，易氧化不饱和脂肪酸易激发态氧，易氧化不饱和脂肪酸 H2O2O2+e O-2+e H202+e OH+eH20+O2+e O-2（二）自由基的代谢（二）自由基的代谢（三）缺血（三）缺血-再灌注时氧自由基生成增多的机制再灌注时氧自由基生成增多的机制 1、黄嘌呤氧化酶途径（血管内皮源性）黄嘌呤氧化酶途径（血管内皮源性）黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶(XO)10%黄嘌呤脱氢酶黄嘌呤脱氢酶(XD)90%组织缺血缺氧时，组织缺血缺氧时
6、，1.黄嘌呤氧化酶途径黄嘌呤氧化酶途径ATPAMP再再 灌灌 注注 期期缺缺 血血 期期XD次黄嘌呤核苷次黄嘌呤核苷XOCa2+OH Fe2+黄嘌呤黄嘌呤+2HO+22O.-腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷ADP次黄嘌呤次黄嘌呤O2XO尿酸尿酸+O.H22O2_+黄嘌呤氧化酶含量较低黄嘌呤氧化酶含量较低(+)(+)缺血缺血,缺氧缺氧补体补体趋化物质趋化物质 中性粒细胞中性粒细胞聚集聚集,耗氧耗氧氧经氧经NADPH氧氧化酶和化酶和NADH氧氧化酶催化生成大化酶催化生成大量氧自由基量氧自由基中性粒细胞中性粒细胞的呼吸爆发的呼吸爆发2.中性粒细胞途径中性粒细胞途径再灌再灌缺血后缺血后ATP的产生的产生Ca2+进
7、入线粒体进入线粒体细胞色素氧化酶细胞色素氧化酶的功能失调的功能失调:O2+4eH2O+ATP O2+eO-2+e H202+eOH+eH20+O2+e O-2 Ca2+进入线粒体使进入线粒体使Mn-SOD减少减少3.线粒体途径线粒体途径(mitochondrion pathway)清除氧自由基的能力清除氧自由基的能力因自由基外层轨道上有一个不配对的电子，其因自由基外层轨道上有一个不配对的电子，其化化学性质十分活泼学性质十分活泼，从其它物质分子结构的外层轨，从其它物质分子结构的外层轨道上夺取电子，引发一个生成新自由基的连锁反道上夺取电子，引发一个生成新自由基的连锁反应。应。被夺取电子的物质分子结
8、构因缺少一个电子发生被夺取电子的物质分子结构因缺少一个电子发生结构的改变受损同时生成新的自由基。结构的改变受损同时生成新的自由基。自由基对细胞的损伤包括细胞的各种结构成分。自由基对细胞的损伤包括细胞的各种结构成分。如膜磷脂、蛋白质、核酸等。如膜磷脂、蛋白质、核酸等。(四四)氧自由基的损伤作用氧自由基的损伤作用(1)(1)破坏膜的正常结构破坏膜的正常结构脂质脂质过氧化过氧化膜不饱和膜不饱和脂肪酸脂肪酸不饱和脂肪酸不饱和脂肪酸/蛋白质比例失调蛋白质比例失调膜液态性膜液态性流动性流动性膜通透性膜通透性CaCa2+2+内流内流1.1.膜脂质过氧化作用增强膜脂质过氧化作用增强自由基损伤细胞的早期表现自由
9、基损伤细胞的早期表现自由基与不饱和脂肪酸形成脂质自由基和过氧化物自由基与不饱和脂肪酸形成脂质自由基和过氧化物(-)(-)(2)(2)间接抑制膜蛋白功能间接抑制膜蛋白功能脂质之间交联脂质之间交联抑制钙泵、钠泵抑制钙泵、钠泵NaNa2+2+/Ca/Ca2+2+交换蛋白交换蛋白胞内胞内NaNa2+2+、CaCa2+2+钙超载、细胞肿胀钙超载、细胞肿胀(+)(+)(3)(3)促进自由基及其它生物活性物质生成促进自由基及其它生物活性物质生成膜脂质膜脂质过氧化过氧化磷脂酶磷脂酶C C磷脂酶磷脂酶D D膜磷脂分解膜磷脂分解花生四烯酸花生四烯酸脂氧合酶脂氧合酶白三烯白三烯过氧化物过氧化物环氧合酶环氧合酶前列腺
10、素内过氧化物前列腺素内过氧化物OHOH.TXATXA2 2PGPG自由基自由基(4)(4)减少减少ATPATP生成生成线粒体膜脂质过氧化，抑制线粒体功能，线粒体膜脂质过氧化，抑制线粒体功能，ATPATP生成减少生成减少2.2.抑制蛋白质的功能抑制蛋白质的功能蛋白质蛋白质-蛋蛋白质交联白质交联蛋白质蛋白质断裂断裂二硫交联二硫交联脂质脂质-脂质交联脂质交联脂质脂质-蛋蛋白质交联白质交联氨基酸氨基酸 氧化氧化脂肪酸氧化脂肪酸氧化从氧化的脂从氧化的脂肪酸释出的肪酸释出的丙二醛丙二醛MDAMDA-S-S-S-S-OHHOOHHOCHCH3 3-S-S-O O蛋白质变性蛋白质变性蛋白质蛋白质(酶酶)交联交
11、联巯基氧化，肌纤维蛋白对巯基氧化，肌纤维蛋白对CaCa2+2+反应性反应性心肌收缩力心肌收缩力肌浆网钙转运蛋白受损肌浆网钙转运蛋白受损钙调节异常钙调节异常2.2.抑制蛋白质功能抑制蛋白质功能核酸碱基的羟化，核酸碱基的羟化，DNADNA的断裂、染色体的断裂的断裂、染色体的断裂染色体畸变或细胞死亡染色体畸变或细胞死亡3.3.破坏核酸及染色体破坏核酸及染色体80%80%由由OHOH所致所致3.3.破坏核酸及染色体破坏核酸及染色体4.4.其他其他超氧阴离子可灭活超氧阴离子可灭活NONO，影响血管舒缩反应，影响血管舒缩反应羟自由基可促进白细胞粘附到血管，生成趋化因子和羟自由基可促进白细胞粘附到血管，生成
12、趋化因子和白细胞激活因子白细胞激活因子促进组织因子生成和释放，加重促进组织因子生成和释放，加重DICDIC二、钙超载二、钙超载(一一)基本概念基本概念缺血再灌注损伤时，胞浆内钙浓度明显增加，缺血再灌注损伤时，胞浆内钙浓度明显增加，钙浓度升高的程度与细胞受损程度成正比。钙浓度升高的程度与细胞受损程度成正比。各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致 细胞损伤和功能代谢障碍的现象称为钙超载细胞损伤和功能代谢障碍的现象称为钙超载正常正常:细胞外细胞外Ca2+10-3mol/L 细胞内细胞内Ca2+10-7mol/L 细胞外细胞外Ca2+是细胞内是细胞内Ca2+1
13、0000倍倍影响因素：影响因素：（1）跨膜钠浓度梯度跨膜钠浓度梯度（2）细胞内的氢浓度）细胞内的氢浓度 此外还有此外还有Ca2+ATP Mg2+(二二)钙超载的机制钙超载的机制Na+-Ca2+交换蛋交换蛋白白Ca2+B PrMtSRCa 2+Ca 2+Ca2+泵泵Ca2+Ca2+Ca2+3Na+-钙超载主要发生在灌注期，主要原因是钙内流增加钙超载主要发生在灌注期，主要原因是钙内流增加（1）细胞内高）细胞内高Na+直接激活直接激活Na+-Ca2+交换蛋白交换蛋白缺血缺血 ATPNa+泵泵细胞内细胞内Na+激活激活Na+-Ca2+交交换蛋白换蛋白Ca2+进入细胞进入细胞K+Na+3Na+Ca2+A
14、TPNa+Ca2+1、Na+-Ca2+交换异常交换异常(2)细胞内高细胞内高H+间接激活间接激活Na+-Ca2+交换蛋白交换蛋白质膜质膜Na+/H+交换蛋白主要受细胞内交换蛋白主要受细胞内H+的变化调节的变化调节缺血时：无氧代谢缺血时：无氧代谢产生产生H+增多增多再灌时：组织间液再灌时：组织间液H+迅速减少迅速减少细胞内外较高的细胞内外较高的H+浓度浓度差差 Na+H+激活激活Na+-Ca2+交换蛋白交换蛋白激活激活Na+/H+交换蛋白交换蛋白细胞内细胞内Na+激活钠泵激活钠泵（3）PKC活化对活化对Na+-Ca2+交换蛋白的间接激活作用交换蛋白的间接激活作用1肾上腺素能受体激活肾上腺素能受体
15、激活G蛋白蛋白-PLC H+/Na+交换激活交换激活(3)ATP产生产生(+)2.生物膜损伤致细胞内钙超载生物膜损伤致细胞内钙超载(1)细胞膜损伤细胞膜损伤无钙液无钙液膜外板与糖被膜分离膜外板与糖被膜分离Ca2+磷脂酶磷脂酶膜磷脂降解膜磷脂降解自由基自由基膜脂质过氧化膜脂质过氧化(2)线粒体及肌浆网损伤线粒体及肌浆网损伤线粒体和线粒体和SR摄摄Ca2+钙泵能量不足钙泵能量不足膜通透性膜通透性1.线粒体功能障碍线粒体功能障碍线粒体线粒体摄摄Ca2+消耗消耗ATP磷酸钙磷酸钙抑制氧化抑制氧化磷酸化磷酸化2.激活多种酶激活多种酶ATPCa2+(+)磷脂酶磷脂酶膜磷脂分解膜磷脂分解膜受损膜受损花生四烯
16、酸、溶血磷脂花生四烯酸、溶血磷脂(三三)钙超载引起缺血再灌注损伤的机制钙超载引起缺血再灌注损伤的机制（1）激活磷脂酶）激活磷脂酶（2）激活蛋白酶：）激活蛋白酶：促使细胞膜和结构蛋白分解促使细胞膜和结构蛋白分解（3）激活）激活ATP酶：酶：加速加速ATP消耗消耗（4）激活核酶：）激活核酶：引起染色体损伤引起染色体损伤3.再灌注性心律失常再灌注性心律失常Na+-Ca2+交换交换一过性内一过性内向离子流向离子流迟后除极迟后除极4.促进氧自由基生成促进氧自由基生成Ca2+(+)Ca2+依赖性蛋白酶依赖性蛋白酶(XDXO)5.肌原纤维过度收缩肌原纤维过度收缩胞内胞内Ca2+收缩收缩再灌注再灌注H+H+对心肌收缩的抑制对心肌收缩的抑制引起心肌纤维断裂引起心肌纤维断裂三、白细胞的作用三、白细胞的作用1.趋化因子生成增多趋化因子生成增多(一一)再灌注时中性粒细胞增多的机制再灌注时中性粒细胞增多的机制白三烯、血小板活化因子、补体、激肽、白介素白三烯、血小板活化因子、补体、激肽、白介素中性粒细胞聚集中性粒细胞聚集无复流现象：无复流现象：器官缺血一段时间后，恢复血流，缺血区得不到充分血器官缺血一段时间后，恢
