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1、2022卵巢畸胎瘤相关抗N甲基D天冬氨酸受体脑炎的临床诊治中国专家共识(最全版)卵巢畸胎瘤(ovarianteratomas,OT)是最常见的卵巢生殖细胞肿瘤(ovariangermcelltumors,GCTs),抗N-甲基D-天冬氨酸受体(N-Methyl-D-AspartateReceptor,NMDAR)脑炎是OT罕见的并发症之一，属于自身免疫性脑炎(autoimmuneencephalitis,AE)的一种，是OT引起的副肿瘤神经综合征(paraneoplasticneurologicalsyndromes,PNS)的最常见类型。2007年首次发现了抗NMDAR抗体并报道了抗NMDA
2、R脑炎(NMDARantibodyencephalitis,NMDARE)OT之间的相关性1自2010年国内引入并建立抗NMDAR抗体诊断试验并报道首例NMDARE以来2,随着AE相关自身抗体检测技术的开展，临床确诊的病例数也随之逐渐增加3-60NMDARE的临床特征是急性或亚急性(3个月内)的近事记忆减退、癫痫发作、精神行为异常。患者通常因首发神经和精神症状而就诊于神经内科，经抗NMDAR抗体检测阳性而确诊。因女性NMDARE患者常伴有OT,故常需转至妇科手术，及时手术切除者预后良好。准确诊断并及早治疗与良好预后相关；漏诊者少数留有后遗症，重症者可死亡，亟需引起妇科医生的重视。由于临床表现复
3、杂，妇科医生对NMDARE认识仍不足，缺乏诊治经验；且目前OT引发的NMDARE多为病例报告或病例系列研究，循证医学证据不足，临床缺乏相应的指南或共识，故中国医师协会妇产科医师分会有关专家制定了我国妇产科领域关于OT相关NMDARE的诊治共识，以指导临床诊疗规范化。本共识推荐级别及其代表意义见表Ie表1本共识推荐级别及其代表意义推荐级别代表意义-基于高级别临床研究证据,专家意见高度一致2A类基于高级别证据，专家意见基本一致;或基于低级别临床研究证据,专家意见高度一致2B类基于低级别临床研究证据,专家意见基本一致3类不论基于何种级别临床证据，专家意见明显分歧1定义脑炎(encephalitis)
4、是由多种病因引起的脑部炎症，即脑实质的弥漫性或者多发性炎性病变导致的神经功能障碍。其病理改变以灰质与神经元受累为主，也可累及白质和血管。AE泛指一类由自身免疫机制介导的脑炎。NMDARE是AE的最常见类型，其特征是复杂的神经精神综合征和脑脊液（cerebrospinalfluid,CSF）中存在针对神经元表面NMDARGIuNl亚单位的抗体，特征性临床表现为症状多样且全面的弥漫性脑炎。OT是1845岁的青年女性NMDARE患者合并肿瘤中最常见的类型，NMDARE是OT引起的PNS的最常见类型7-80推荐意见：OT是青年女性NMDARE患者合并肿瘤中最常见的类型，NMDARE是OT引起的PNS的
5、最常见类型（推荐级别1类2流行病学世界范围内脑炎的发病率约为（510）/10万，其中AE约占20%30%AE中以NMDARE最为常见，约占AE总数的80%90NMDARE常见于儿童和青少年，大约81%为女性。有研究分析了501例NMDARE患者,发现38%患者合并肿瘤,其中94%为OT,2%为卵巢外畸胎瘤10L一项对432例NMDARE病例报告的系统评价显示，在293例女性患者中，68例（23%）被确诊OT110一项中国大陆最大的单中心前瞻性队列研究结果显示，108例女性NMDARE患者中，29例（26.9%）经病理证实为OT12o另外一项分析汇总了国内110例卵巢肿瘤合并NMDARE患者的临
6、床资料中,术后病理示97.8%为OT130关于OT患者NMDARE的发病率14,一项日本单中心回顾性研究跨度9年涉及343例OTr结果发现6例（1.7%）出现NMDARE15;另一项以色列回顾性队列研究跨度12年涉及233例卵巢成熟畸胎瘤，结果发现2例（0.86%）NMDARE16;国内一项单中心研究调查168例OT,其中14例（8.3%）合并NMDARE170推荐意见：NMDARE合并肿瘤者大多数为OT,但OT患者NMDARE的发病率却很低（推荐级别1类3病理特征OT是指向体细胞群分化的肿瘤，通常包括来源于外胚层、内胚层和中胚层的细胞群。病理类型分为成熟卵巢畸胎瘤（matureovarian
7、teratomas,MOTs）、MOTs恶性转化（MOTswithmalignanttransformation未成熟卵巢畸胎瘤（immatureovarianteratomas,IOTs）和单一胚层高度特异性卵巢畸胎瘤（monodermalhighlyspecializedovarianteratomas）,如卵巢甲状腺肿（strumaovarii其中MOTs最常见180并发NMDARE的OT的组织病理学尚未完全阐明，目前有限的研究集中在免疫细胞群和神经胶质组织的改变上14oNMDARE最常见合并单侧MOTs肉眼下与非NMDARE患者相比,MOTs的体积更/N19,IOTs比MOTs体积显著
8、增大18l200OT镜下神经组织的出现频率更高，神经胶质组织内或周围存在淋巴细胞（B细胞、T细胞、成熟树突状细胞）的聚集19,21,更频繁地观察到异型神经元聚集体22-23o同时，也有研究发现人类白细胞抗原（HLA）-A和HLA-DRBl水平显著升高24,组织病理学特征或表达仍有待进一步研究。推荐意见：NMDARE患者肉眼观MOTs的体积更小，IOTS比MoTS体积显著增大。镜下神经组织的出现频率更高，神经胶质组织内或周围存在淋巴细胞（B细胞、T细胞、成熟树突状细胞）的聚集，见异型神经元聚集体（推荐级别2B类4病因及发病机制NMDARE有两个已确认的发病诱因：其一是肿瘤，与多种肿瘤有关，常见如
9、OT;罕见的有纵隔畸胎瘤（mediastinalteratoma小细胞肺癌（smallcelllungcancerrSCLC）和卵巢囊腺纤维瘤（ovarianCystadenofibroma）;其二是病毒感染，如单纯疱疹病毒感染中枢神经系统（CNS）后再发脑炎。OT相关NMDARE的病因及发病机制尚不明确，可能由于OT来源于多胚层细胞群，畸胎瘤的成分中存在神经胶质组织以及神经胶质组织和淋巴滤泡的聚集体；存在不规则细胞形状和巨核异型神经元。异型神经元表达抗原，加上神经元持续自身免疫损伤导致神经胶质组织触发或维持免疫反应。畸胎瘤内三级淋巴结构和传统二级淋巴器官（颈部淋巴结）中活跃的生发中心产生NM
10、DAR自身抗体25,最终由免疫细胞产生的抗NMDAR自身抗体到达中枢神经系统（CNS）并穿过血脑屏障进入脑脊液，导致抗体介导的神经元损伤18o推荐意见：畸胎瘤成分中神经组织触发或维持免疫反应产生的抗NMDAR抗体到达CNS并穿过血脑屏障引起脑炎（推荐级别3类5临床表现5.1 NMDARE相关表现5.1.1 一般特点（1）儿童、青年多见，女性多于男性。（2）亚急性或急性起病，一般在2周至数周内症状达高峰。（3）可有发热和头痛等前驱症状。（4）主要表现为精神行为异常、癫痫发作、近事记忆障碍、言语障碍/缄默、运动障碍/不自主运动，意识水平下降/昏迷、自主神经功能障碍等。（5）CNS局灶性损害的症状，
11、例如复视、共济失调等7,26o5.1.2 前驱症状发热、头痛是最常见的前驱症状。5.1.3 典型症状表现多样。常为精神行为异常、认知障碍、近事记忆障碍、癫痫发作、语言障碍、运动障碍、不自主运动、意识障碍、自主神经功能障碍等。60.9%合并卵巢肿瘤的NMDARE患者以精神行为异常为首发症状,也是最常见的表现特征,包括焦虑、妄想、狂躁、紧张等13o不自主运动包括口面部的不自主运动、肢体震颤、舞蹈样动作，甚至角弓反张。自主神经功能障碍包括窦性心动过速、泌涎增多、窦性心动过缓、低血压、中枢性发热、体温过彳吃口中枢性低通气等。5.1.4 其他症状（1）睡眠障碍：包括失眠、快速动眼睡眠期行为异常、日间过度
12、睡眠、嗜睡、睡眠觉醒周期紊乱。（2）CNS局灶性损害：可累及脑干、小脑等，引起复视、共济失调和肢体瘫痪等。表现为头痛、精神状态改变、癫痫发作、语言功能障碍、需要换气的呼吸抑制等。5.2 OT相关表现OT无特异性临床表现。MoTS通常在体检时偶然发现，当肿瘤增大时，可能会出现蒂扭转、破裂等并发症，导致突然发作的下腹痛伴恶心、呕吐，甚至休克。而IOTs由于生长快、体积大，部分患者因腹胀、自觉扪及腹部包块而就诊；同时，肿瘤易突破包膜，引起自发性破裂，表现为急腹症。OT相关NMDARE患者中，OT的确诊通常与OT本身的相关表现无关，仅因为合并有脑炎症状而行进一步检查时被发现12,230推荐意见：NMD
13、ARE患者通常因首发神经和精神症状而就诊于神经内科,OT通常无特异性临床症状，在经过全身肿瘤筛查时被意外发现（推荐级别2A类16辅助检查6.1 脑脊液检查腰椎穿刺压力正常或者升高，超过30cmH2O(ICmH20=0.098kPa)者少见。脑脊液白细胞数轻度升高或者正常，少数超过IOOXlO6/L;脑脊液细胞学多呈淋巴细胞性炎症，偶可见中性粒细胞、浆细胞。脑脊液蛋白轻度升高，寡克隆区带可呈阳性；脑脊液抗NMDAR抗体阳性。6.2 脑电图检查多呈弥漫或者多灶的慢波，偶尔可见癫痫波。异常刷是NMDARE特异性脑电图表现，多见于重症患者。6.3 影像学检查6.3.1 头颅MRI70%的患者MRI正常
14、或无特异性病灶90可无明显异常，或者仅有散在的皮质、皮质下点片状FLAIR和T2高信号；部分患者可见边缘系统病灶27,病灶分布也可超出边缘系统的范围；少数病例兼有CNS炎性脱髓鞘病的影像学特点大脑白质或者脑干受累。6.3.2 头部正电子发射计算机断层显像(positronemissiontomography,PET)PET对头部MRI阴性的NMDARE患者有诊断意义，且能够同时筛查肿瘤。可见双侧枕叶代谢明显减低，伴额叶与基底节代谢升高。不同病因的NMDARE有不同的类型：对称性代谢异常改变可能是肿瘤性与病毒性NMDARE的鉴别特征之一2806.4 OT筛查6.4.1 妇科盆腔超声超声通常是首选
15、的筛查方法，具有费用低、检查时间短、对病情严重的患者检查方便等优点。MOTs通常有以下特征：脂质和毛发组成者呈面团征；脂质和液体成分多者呈脂液水层征；囊壁有结节者结节后方伴有声影；有大量毛发者呈线征；以脂质为主要成分者呈星花征；多成分的肿瘤呈紊乱的迹象。IoTS为囊实性混合肿块,呈钙化样23,29o6.4.2 腹部和盆腔CT或MRl超声不确定的肿瘤可以通过CT或MRI进一步评估300与非NMDARE相比，NMDARE患者的畸胎瘤体积更小，牙齿、钙化的频率更低，脂肪成分所占比例更小310由于费用高、检查时间长、需要移动患者，故不适宜病情严重和需要机械通气的患者12L由于微小OT容易漏诊，并且OT也可在NMDARE数年后再发生，因此需对NMDARE患者进行长期定期的肿瘤影像学筛查，而对无神经精神症状的OT患者不需要常规筛查自身抗体320畸胎瘤常见部位除卵巢外,还有卵巢外的可能性,如头部、颈部、甲状腺和纵隔，已有纵隔畸胎瘤33-35和输卵管畸胎瘤36-37引起NMDARE的报道。因此，在重症、长期和复发的患者中,除盆腔外，还需进行全身其他部位的CT或MRl等影像学检查，所有NMDARE必须尽早开始进行全身肿瘤筛查。推荐意见：对NMDARE患者,需要长期定期进行肿瘤影像学筛查，而对无神经精神症状的OT患者不需要常规筛查自身抗体（推荐级别2A类）7诊断标准NMDARE的诊断
