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1、血红素及血红素加氧酶1相关作用的研究进展李转丽L2,李小燕L2,吴涛2,白海21甘肃中医药大学第一临床医学院，甘肃兰州730000,2中国人民解放军联勤保障部队第九四O医院血液科，甘肃兰州730050摘要氯化血红素是血红素氧化后的产物,被血红素加氧酶KHeme-Oxygenase1,HO-D分解为胆绿素、胆红素、铁和一氧化碳，同时也是血红素加氧酶1的底物和诱导剂。其主要作用是抗氧化、抗炎、神经保护、诱导分化和凋亡等。HO-I是血红素代谢过程中起作用的关键酶，本文主要综述血红素及血红素加氧酶1相关作用的研究进展。关键词氯化血红素；血红素加氧酶；血红素加氧酶1Researchprogressont
2、heeffectofhemeoxygenase1inducedbyhemin1.IZhUaMi2,LlXiaoyan12iWUTaoBAIHai21 TheFirstClinicalMedicalCollegeofGansuUniversityofChineseMedicine,Lanzhou,730000,GansuProvince2 The940thHospitalofJointLogisticSUPPortForceofPLA,Lanzhou,730050GansuProvinceAbstractHeminisaproductoftheoxidationofheme,thatisbrok
3、endownintobiliverdin,bilirubin,iron,andcarbonmonoxidebyheme-oxygenasel.ltisalsoasubstrateandinducerofhemeoxygenasel.ltsmainfunctionsareanti-oxidation,anti-inflammation,neuroprotection,inductionofdifferentiationand-1isakeyenzymeinhememetabolism.Thisarticlereviewstheresearchprogressofheminandhemeoxyge
4、nase1.KeywordsHemin；Heme-Oxygenase；Heme-Oxygenase1前言：氯化血红素介绍氯化血红素（Hemin）,也称为血红素、口卜咻氯化铁和亚铁血红素，是血红素氧化的产物，具有广泛的生物学功能UL血红素，作为一种含铁的金属吓咻，目前己广泛用于治疗诱导型口卜咻病的急性发作。它能够产生抗氧化和抗炎产物，如胆绿素、胆红素和一氧化碳。胆绿素和胆红素在体外能清除过氧自由基，而一氧化碳可以抑制巨噬细胞中促炎细胞因子的产生，如肿瘤坏死因子、白细胞介素-IB和巨噬细胞炎症蛋白-1,还可通过调节有丝分裂激活蛋白激酶P-）血红素是天然存在的铁口卜咻化合物，由四个毗咯类亚基和亚铁离
5、子组成，毗咯中的四个氮原子通过共价键和配位键与亚铁离子结合，形成高度共筑体系。血红素的颜色是黑绿色，无定形针状晶体，难溶于水，易溶于碱性溶液。血红素是血红蛋白的主要活动中心，一个血红蛋白是由四个血红素和一个珠蛋白组成。作为血红素蛋白的辅基，血红素的功能是：运输氧气到身体的各个部分、传递电子、催化体内的氧化还原反应等。1氯化血红素的作用1.l神经保护作用氯化血红素是血红素氧合酶KHO-D的底物和诱导剂，具有神经保护作用。氯化血红素可防止自由基引起的损伤，降低兴奋性氨基酸的毒性，保护重要器官免受缺氧缺血性损伤。氯化血红素可通过PI3KAkt途径减轻七氟酸暴露诱导的新生大鼠细胞凋亡，增加Ho-I表达
6、，预防新生大鼠氧化应激损伤。氯化血红素是血红素氧化的产物，含有铁口卜咻和氯配体，可特异性诱导神经细胞中的脑红蛋白和Ho-I上调。1.2 诱导K562细胞红系分化氯化高铁血红素(Hemin)是由血红素氧化后的一种产物，分子结构中含有高价铁口卜咻，与血红素相似。Hemin可通过调节从模板DNA转录成mRNA然后翻译成蛋白质的这一过程的若干步骤来增加基因表达。据文献报道，Hemin诱导红系肿瘤细胞向良性方向分化,即在本来不表达-珠蛋白的肿瘤细胞内表达佚珠蛋白，其诱导血红蛋白表达，且联苯胺染色为阳性。Hemin诱导K562细胞向红系分化，分化过程中比较明确的机制是利用Hemin促进红系特异性转录因子G
7、ATA-I和NF-E2的表达0到。氯化血红素通过在K562细胞中诱导自噬反应来促进红细胞成熟，可能有助于慢性粒细胞白血病的治疗。其机制是通过mT0R信号诱导自噬途径的激活，还可降低线粒体蛋白质的含量，表明Hemin能有效诱导线粒体降解及诱导线粒体膜去极化U叫1.3 氯化血红素诱导产生NRF2基因在溶血过程中，受损红细胞释放的游离血红素会损害邻近细胞。作为一种反应，血红素通过血红素加氧酶-I(HO-I)诱导其代谢降解，Ho-I由主要的应激反应转录因子NF-E2相关因子2(NRF2)激活。氯化血红素产生有害的活性氧(ROS),包括过氧化氢、超氧化物和羟自由基，介导膜脂质过氧化和筑基氧化,通过氧化脂
8、质修饰蛋白质并降低呼吸能力。Hemin引起巨噬细胞坏死，这是一种细胞死亡，具有神经元坏死和铁沉积的共同特征。Hemin诱导的Ho-I激活受转录激活因子(NFE2相关因子2,NRF2)和阻遏物(Btb和CC同源性1,BACHD调节。后者被血红素取代，位于血红素氧合酶-1的启动子位点。这是通过血红素减少BACHl与DNA的结合而发生的。此外，Hemin激活NRF2靶基因，编码铁蛋白和铁转运蛋白-I(FPN1),分别负责铁的储存和排泄。氯化血红素在肾细胞中诱导p21,这是一种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，机制与GI期的进展有关口工1.4 抗氧化作用研究表明，血红蛋白降解产物血红素通过活性氧介导的蛋白
9、酶体活性和脂质过氧化诱导血小板活化、铁沉积。而褪黑素通过恢复蛋白酶体活性和抑制炎症，可有效抑制氯化血红素诱导的血小板活化及铁沉积。氯化血红素通过破坏内源性谷胱甘肽增加活性氧和脂质过氧化导致血小板死亡。氯化血红素显著调节Bcl-2家族蛋白，抑制血小板蛋白酶体活性，从而导致体外和体内不受控制的血小板过早死亡1。氯化血红素是一种强有力的脂蛋白氧化诱导剂，其作用靶点位于脂蛋白的疏水核心附近，导致抗氧化活性的丧失。高密度脂蛋白可能是血红素结合的主要靶点。颅内出血(ICH)是一种很危急的疾病，导致高发病率和死亡率，占所有脑卒中的20%。出血后，血肿形成，红细胞中含有的血红素迅速从血肿中释放到脑组织中。随后
10、通过血红素加氧酶代谢为一氧化碳、胆绿素和铁。因此，血红蛋白和血红素是神经元损伤的关键介质，最终导致脑出血后的继发性脑损伤。同时发现血红蛋白诱导活性氧过度产生和细胞损伤的机制可能与Ho-I从血红蛋白中产生的Fe?+有关【叫1.5 诱导细胞凋亡氯化血红素可增加结肠癌细胞和线粒体中活性氧的产生，从而诱导细胞增殖、氧化损伤和线粒体功能障碍，以及抑制结肠癌和正常结肠上皮细胞的凋亡n51O氯化血红素对细胞死亡的抑制作用是由HO-I和CaSPaSe-3介导的。缺氧增加活性氧(RoS)的产生，破坏DNA和RNA,并激活骨细胞中的凋亡调节因子BCl-2、Bax,诱导细胞死亡。研究表明氯化血红素诱导的Ho-I具有
11、骨细胞保护作用，诱导Ho-I可能有助于治疗糖皮质激素相关的骨坏死和骨质疏松症。诱导HO-I不仅减少骨细胞坏死，而且减少糖皮质激素和缺氧诱导的细胞凋亡。糖皮质激素和缺氧引起的caspase-3激活可被HO-I诱导抑制。2 .血红素加氧酶2.1 血红素加氧酶的介绍血红素加氧酶(Heme-Oxygenase,HO)是一种微粒体酶，1968年TenhUnen等首次描述了血红素加氧酶催化分解血红素。HO是一种含血红素的热休克蛋白，参与血红素基团降解，将游离血红素代谢为一氧化碳、铁和胆绿素，胆绿素还原酶将血红素转化为胆红素。HO也是内源性一氧化碳产生的主要来源，具有抗氧化和抗炎作用凤。2.2 血红素加氧酶
12、的分类血红素加氧酶系统以三种活性亚型存在，包括诱导型血红素加氧酶1(Heme-Oxygenase1,HO-D组成型血红素加氧酶2(H0-2)和血红素加氧酶3(Ho-3)。血红素氧化酶的两种亚型HCM和HO-2主要位于内质网，其中HO-I可位于内质网、线粒体内膜和质膜小窝中，这种酶由Hmoxl基因编码。HO-I的表达由核因子样2(Nrf2)及kelch样ECH相关蛋白1(KeaPI)系统触发。在静息条件下，Nrf2活性被与Kelch样ECH相关蛋白I(KeaPl)的物理相互作用抑制，导致CUnin-3依赖性E3泛素连接酶募集用于蛋白酶体降解，从而将Nrf2维持在低水平。在氧化应激下，Keapl发
13、生构象变化并释放Nrf2。游离Nrf2然后转移到细胞核中，其与小Maf蛋白相互作用，并进一步结合到抗氧化反应元件(ARE)或亲电反应元件(EPE)上，以反式激活编码抗氧化酶的各种基因，包括HO-1。由于对启动子结合位点的竞争，细胞血红素水平的增加阻碍了通过Nrf2拮抗剂BaChl诱导Ho-1。H03是在大鼠大脑中发现的，被认为是无催化活性的，并参与血红素感应和结合，它的性质目前仍然不清楚F】。2.3 血红素加氧酶的作用血红素加氧酶系统的主要生理作用是保护细胞免受氧化应激。这些细胞保护作用既归因于前氧化剂血红素的降解，也归因于降解过程中产生的代谢产物的作用，如一氧化碳介导血管舒张、抗凋亡和抗炎作
14、用。血红素加氧酶是细胞分解代谢血红素的唯一有用手段，因此它们被标记为看家基因，并被指定控制细胞血红素库12，HeM,也称为热休克蛋白32(Hsp32),是一种诱导型同工酶，其表达可由不同的应激条件上调，并由多种刺激激活，包括紫外线照射、感染、重金属、一氧化氮、细胞因子和氧化低密度脂蛋白等。HO-2和HO-3代表大多数人类组织中在基础水平表达的组成型同种酶，特别是在神经元、脾脏和肝脏中的浓度水平相比其它组织更高P%一氧化碳(Co)是一种无机化合物，能与血红蛋白结合，具有剧毒作用。大量吸入通常会导致中枢神经系统和心血管系统的病变。HO-2位于16号染色体。虽然这两种血红素氧合酶亚型的作用机制相似，
15、但它们的调节方式不同。HO-I的高表达发生在肝脏和脾脏，生理条件下，中枢神经系统不产生HO-I,然而，在患有慢性神经退行性疾病的患者中分泌增加。H0-2主要在大脑中产生，其表达常见于神经元、胶质细胞和脑血管。缺氧、癫痫发作不会增加H0-2的产生水平,但会增加其活性。Ho-3一级结构与HO-2相似90%,但不显示任何酶活性124】。3 .HO-I3.1 HO-I的介绍HO-I是血红素氧合酶家族中的一员，是体内血红素代谢的重要起始酶和限速酶，能够催化血红素分解为胆绿素、一氧化碳和铁离子。HO-I属诱导型，广泛分布于哺乳动物多种组织细胞中，生理状态下只有少量表达，缺血、缺氧、血红素、应激等因素可诱导
16、其显著表达3）。HO-I蛋白位于内质网，也定位在线粒体核和小窝中。HO-I由位于染色体22ql2.3上的HMoXl基因编码。它有五个外显子、四个内含子和三个调控区，一个近侧区和两个远离启动子区的远侧区。这些调节区包含不同的转录因子结合位点缺氧诱导因子I（HIF-1）、核因子KB（NF-B）激活蛋白（AP-I）结合位点、应激反应元件（StRE）金属反应元件（MtRE）和热休克共识（HSE）序列，它们参与细胞氧化还原状态的调节。HO-I负责p21的上调，p21是一种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，负责阻止细胞周期进程，从而减少肾小管上皮细胞的凋亡。HO-I的表达在肾脏中被强烈的刺激诱导，这是由于肾脏的过滤作用，这意味着HO-I暴露于广泛的内源性和外源性分子12组HO-I是肿瘤坏死因子诱导的内皮细胞凋亡的拮抗剂。HO-I作为抗炎介质，可限制活化巨噬细胞中Toll样受体4依赖性促炎细胞因子的产生。H
