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1、第三章第三章 酰化反应酰化反应Acylation Reaction 定义定义：有机物分子中有机物分子中O O、N N、C C原子上导入酰基的反应原子上导入酰基的反应分类分类：根据接受酰基原子的不同可分为根据接受酰基原子的不同可分为氧氧酰化、酰化、氮氮酰酰化、碳酰化化、碳酰化 意义意义：药物本身有酰基药物本身有酰基 前药原理前药原理 合成手段合成手段 硝苯地平硝苯地平常用的酰化试剂常用的酰化试剂:羧酸羧酸酯酸酐酰卤酰胺乙烯酮COOH*COO*RCOOCOCOX*CONH2CONR2CH2=C=O,第一节第一节 酰化反应机理酰化反应机理掌握内容：掌握内容：在理解酰化反应的基础上，能够根据被酰化物和
2、酰化在理解酰化反应的基础上，能够根据被酰化物和酰化试剂写出反应产物试剂写出反应产物一、一、电子反应机理电子反应机理 亲电反应机理亲电反应机理:单分子历程单分子历程-酰卤、酸酐酰卤、酸酐 双分子历程双分子历程 酰化速率与酰化剂和被酰化物浓度均有关系，为酰化速率与酰化剂和被酰化物浓度均有关系，为动力学二级反应动力学二级反应 酰化剂的强弱顺序酰化剂的强弱顺序 Z的电负性越大的电负性越大,离去能力越强离去能力越强,其酰化能力越强其酰化能力越强 判断方法判断方法:HZ的的Ka越大或越大或Pka越小，酸性越强越小，酸性越强 被酰化物的活性被酰化物的活性 亲核能力越强，越容易酰化亲核能力越强，越容易酰化，可
3、以根据被酰化物，可以根据被酰化物R-YHR-YH碱性来衡量碱性来衡量 RNH RNH2 2 ROH RH ROH RH R R的影响的影响:在在O,NO,N酰化中酰化中,R=Ar,R=Ar时时,活性下降活性下降,故故 RNHRNH2 2ArNHArNH2 2及及ROHArOHROHArOH R R的影响的影响:立体位阻大，酰化困难立体位阻大，酰化困难第二节第二节 氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应是一类形成羧酸酯的反应是一类形成羧酸酯的反应是羧酸的酯化反应是羧酸的酯化反应是羧酸衍生物的醇解反应是羧酸衍生物的醇解反应一、醇的氧酰化一、醇的氧酰化 1 1、羧酸为酰化剂羧酸为酰化剂 提高收率提高收率:
4、加快反应速率加快反应速率:1)1)提高温度提高温度 2)2)催化剂催化剂(降低活化能降低活化能)R-OH+RCOOHRCOOR+H2O1)1)增加反应物浓度增加反应物浓度 2)2)不断蒸出反应产物之一不断蒸出反应产物之一 3)3)添加脱水剂或分子筛除水添加脱水剂或分子筛除水1)1)加成消除机理加成消除机理OCH3C-OHH+OHCH3C-OHHOC2H5CH3-C-OHOHHOC2H5+双分子反应一双分子反应一步活化能较高步活化能较高质子转移加成加成消除消除四面体正离子四面体正离子CH3-C-OH2OHOC2H5+-H2O-H+OHCH3C-OC2H5OCH3C-OC2H5按加成消除机按加成消
5、除机制进行反应，是制进行反应，是酰氧键断裂酰氧键断裂酯化反应的机理酯化反应的机理:3 3o oROHROH按此反应机理进行酯化按此反应机理进行酯化.由于由于R R3 3C C+易与碱性较强的水易与碱性较强的水结合结合,不易与羧酸结合不易与羧酸结合,故逆向反应比正向反应易进行故逆向反应比正向反应易进行.所所以以3 3o oROHROH的酯化反应产率很低的酯化反应产率很低 2)2)碳正离子机理碳正离子机理属于属于S SN N1 1机理机理该反应机理也该反应机理也从同位素方法从同位素方法中得到了证明中得到了证明(CH3)3C-OHH+(CH3)3COH2+-H2OOR-C-OC(CH3)3+OHR-
6、C-OC(CH3)3(CH3)3C+O=C-ROH-H+按按S SN N1 1机理进行反应，机理进行反应，是烷氧键断裂是烷氧键断裂OCH3C-O18H+(CH3)3COHO18CH3C-OC(CH3)3+H2O仅有少量空阻大的羧酸按此反应机理进行仅有少量空阻大的羧酸按此反应机理进行3)3)酰基正离子机理酰基正离子机理CH3CH3CH3C-OHOCH3CH3CH3C-OH2O+CH3CH3CH3C-OCH3OCH3CH3CH3C-OCH3O+HCH3CH3CH3CO+CH3CH3CH3CO+H2SO4(浓)-H+属于属于S SN N1 1机理机理78%CH3OH 立体影响因素立体影响因素:伯醇伯
7、醇 仲醇仲醇 叔醇、烯丙醇叔醇、烯丙醇 叔碳正离子倾向与水反应而逆转叔碳正离子倾向与水反应而逆转 影响因素影响因素:醇结构影响醇结构影响 电子效应的影响电子效应的影响:羟基羟基a-位吸电子基团通过诱导效应降低位吸电子基团通过诱导效应降低O上电子云上电子云 密度，使亲核能力降低密度，使亲核能力降低 苄醇、烯丙醇由于苄醇、烯丙醇由于p-共轭，使活性降低共轭，使活性降低 羧酸的结构羧酸的结构 R带吸电子基团带吸电子基团-利于进行反应；利于进行反应；R带给电子不利带给电子不利 于反应于反应;R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位 阻，不利于反应进行阻，不利于
8、反应进行;羰基的羰基的a-位连有不饱和基和芳基，除诱导效应外，位连有不饱和基和芳基，除诱导效应外，还有共轭效应，使酸性增强还有共轭效应，使酸性增强 催化剂催化剂 i 提高羧酸反应活性提高羧酸反应活性 a 质子酸催化法质子酸催化法:浓硫酸浓硫酸,氯化氢气体氯化氢气体,磺酸等磺酸等R COOHH+R COHOHR COHOHHCH2COOHHOHTsOH/PhH,HHOOR COOHAlCl3R COOHAlCl3配位键(增加C的正电性)b Lewis酸催化法酸催化法:(AlCl3,SnCl4,FeCl3等等)例例:OHHOCH3(CH2)3COOH100CH=CH-COOCH3OHOC(CH2)
9、3CH3O+H2OOHOHHOCOOC12H25CH=CH-COOH+CH3OHBF3/Et2OOHOHHOCOOH+C12H25OHTsOHXylene对 甲 苯 磺 酸 c DCC 二环己基碳二亚胺二环己基碳二亚胺R-N=C=N-RCH3CH2-N=C=N-(CH2)3-NEt2N C NNO(CH2)2CH3-N=C=N-C(CH3)3(CH3)2CH-N=C=N-CH(CH3)2OHH3COCH3COO CHCH3H2COHH3COCH3COOHHO CHCH3H2C+DCC/Et2OR.T.20minOHH3COCH3COOH酰化能力弱，因为可形成分子内氢键例例：OOCH2OHICO
10、OH+DCC/DMAP25OOCH2ICOO96%应用特点应用特点:伯醇酯的制备伯醇酯的制备 仲醇酯的制备仲醇酯的制备薄荷醇薄荷醇 叔醇酯的制备叔醇酯的制备 2.2.羧酸酯为酰化剂羧酸酯为酰化剂 1)1)反应通式反应通式 R2、R1要求？要求？2 2）反应机理）反应机理 酸催化机理：增强羧酸酯的活性酸催化机理：增强羧酸酯的活性OHCORROHRHCRHOROORCROROH+HORCRO-H+碱催化机理碱催化机理 增强醇的活性增强醇的活性RONa+ROHROH+RONaR=CH3，C2H5碱性强碱性弱3）影响因素）影响因素 羧酸酯结构的影响羧酸酯结构的影响 如如a-位有吸电子基团，将增强其活性
11、位有吸电子基团，将增强其活性 短链的羧酸乙酯、甲酯，更常用短链的羧酸乙酯、甲酯，更常用 在在RCOOR1中，中，R1OH酸性越强，酯的酰化能力酸性越强，酯的酰化能力越强越强例：局麻药丁卡因例：局麻药丁卡因 例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）CCOOCH2CH3OHN+CH3HOCH3CH2ONaCH3Br60-80,45minCCOOOHNCH3CCOOOHNCH3ch3Br(77%)例：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成例：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成 活性酯的应用活性酯的应用 I I 羧酸硫醇酯羧酸硫醇酯 NS CRONSNNS CClONSHRCOOHRCOO
12、HRCOCl+SPh3PPh3P=OEt3NEt3N2,2-二吡啶二硫化物吡啶硫酚2-吡啶硫醇酯iiii羧酸吡啶酯羧酸吡啶酯NCH3Cl.INCH3O-C-RO+RCOOHNCH3XNCH3o+HO(CH2)nCOOHEt3N,7.5-8hINCH3OICO(CH2)nOHCOOn(H2C)+iii iii 羧酸三硝基苯酯羧酸三硝基苯酯Cl-TNBCl-TNB O2NNO2O2NOCORO2NNO2O2NClO2NNO2O2NOCORROH+R-C-OHO+R-C-ORO难 于 分 离,所 以 三 种 物 质 一 起 加 入iv iv 羧酸异丙酯（适用于立体障碍大的羧酸）羧酸异丙酯（适用于立体
13、障碍大的羧酸）CH3CCH2OOCRRCOOH+H3CCCHROHRCOROCH2=C=O+CH3-C-CH3O制IPACCH2CH3H3CCCH3OHO产物稳定Cn-C4H9n-C7H15n-C18H37COOHCn-C4H9n-C7H15n-C18H37COOCCH2CH3+H3C CCHZn2+175n-C18H37-OH/H+,6minCn-C4H9n-C7H15n-C18H37COOC18H37-nCH3CCH3O+V V 苯并三唑酯苯并三唑酯 3.3.酸酐为酰化剂酸酐为酰化剂 1 1）反应通式）反应通式2 2）反应机理）反应机理 H H+催化催化 Lewis酸催化酸催化 OCRCO
14、OROCROHCROHOHCRCOOR+OCRCOORAlCl3CROOCROAlCl3+碱催化碱催化:无机碱：（无机碱：（Na2CO3、NaHCO3、NaOH)去酸剂；有机碱：吡啶，去酸剂；有机碱：吡啶，Et3N 3）影响因素）影响因素 催化剂的影响催化剂的影响 三氟甲磺酸盐催化三氟甲磺酸盐催化 Cu(OTf)2、Sc(OTf)3、Yb(OTf)3、Bi(OTf)3等比等比 吡啶类更有效吡啶类更有效4 4）应用特点应用特点 单一酸酐应用有限，一般使用混合酸酐单一酸酐应用有限，一般使用混合酸酐 i i 羧酸羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位组较大的三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位组较大的 羧酸
15、的酯化，临时制备）羧酸的酯化，临时制备）OCRCOOF3COHCRCOOF3CCROCF3COOHH+CROOOCF3C(CF3CO)2O+RCOOH+CF3COOH羧酸-三氟乙酸混合酸酐的制备ii 羧酸羧酸-磺酸混合酸酐磺酸混合酸酐 iii羧酸羧酸-多取代苯甲酸混合酸酐多取代苯甲酸混合酸酐Yamaguchi酯化酯化OCRSO2ORRCOOH +RSO2ClRCOCl +RSO2ClCRO+RSO2OHClClClCOClClClClCROOOC+RCOOHiv 羧酸羧酸-磷酸混合酸酐磷酸混合酸酐 BOP-Cl DPPA其它其它混合酸酐混合酸酐 CClOClCClOOEtCEtOOOEtCCl
16、OOOCR碳 酸 酯RCOOH其 它:4.酰氯为酰化剂酰氯为酰化剂(酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇)1)反应机理反应机理 Lewis酸催化酸催化ClOCRAlCl3CROAlCl4ClOCR+AlCl3ClOCRAlCl3配位键,增大碳的正电性碱催化碱催化:无 机 碱:去 酸 剂有机碱：Py,Et3N,DMAPNN 4-吡 咯 烷 基 吡 啶PPY：NNCH3CH3DMAP：例例:NClOCR+COCl+OHPyRtCH3H3CCH3COCl+Et3-C-OHAgCNHMPT六 甲 基 磷 酰 胺NROCCOOCH3H3CCH3COOCEt32 2）应用特点应用特点 选择性酰化选择性酰化 有机锡体系实现选择性酰化有机锡体系实现选择性酰化 非非1,2-1,2-二醇的酰化二醇的酰化 叔醇的酰化叔醇的酰化 加入加入Ag+、Li+盐，提高收率盐，提高收率OHCH3OOCOPhCOCH3+PhCOClPyOHp-共 轭，羟 基 氧 的 亲 核 性 降 低，使 酚 羟 基 不 易 被 酰 化H2CH2CCOOHCOOHH2CH2CCOOCOOOH2+POCl3酸酐为酰化剂
