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1、2023-11-22医疗器械生产过程验证与确认医疗器械生产过程验证与确认2023-11-22验证前革：验证前革：l验证工作始于美国，最早是从药品开始的。l1992年，世界卫生组织（WHO)颁布了“医疗器械生产质量管理规范”（GMP),对验证工作提出了明确的规定和要求。l1992年我国颁布了“医疗器械生产质量管理规范”（GMP),对验证工作提出了明确的规定和要求，并规定了验证周期。l政府或世界卫生组织提出验证要求，其目的是确保产品质量，将产品对人体的风险或潜在风险降至最低水平。2023-11-22验证与确认的区别验证与确认的区别l验证与确认是有区别的，主要表现在：对象不同，方法不同，结果不同。l
2、验证针对的是结果，确认针对的是过程；验证通常采用的是试验方法，确认采取的是系统方法（包括验证）；验证的结果是证实被试验对象在某一条件下符合规定的要求，确认的结果是证实运用该过程可以在某个范围内持续产生符合要求的输出。l当企业生产和服务提供过程时不能由后续的监视和测量加以验证，使问题在产品使用或服务已交付之后问题才显现时，应对任何这样一个过程实施确认。当企业生产和服务提供过程能够通过后续的监视和测量达到符合规定要求时，应对任何这样一个过程实施验证。l确认包括验证，验证是确认内容里面一个必不可少的一部分。2023-11-22验证的分类和作用验证的分类和作用l按照产品和工艺要求以及设施、设备变更，工
3、艺制定和工艺修订等均应通过工艺验证的要求，可以把验证分为四种类型：前验证、同步验证、回顾性验证、再验证。2023-11-22前验证前验证l前验证是在正式生产前的一项质量活动，指新工艺正式投入使用前，必须完成并达到设定要求的验证。l这一方式主要适用于：1）有特殊质量要求的产品；2）仅靠生产过程控制及成品检查不足以确保产品重现性和产品质量的生产工艺或过程；3）制造产品的重要工艺或过程；4）历史资料不足，难以进行回顾性验证的工艺或过程。2023-11-22同步验证同步验证l同步验证是工艺运行同时进行的验证。采取这种验证的条件是：l1）有完善的取样规定；即生产及工艺条件的监控比较好；l2）又经过验证的
4、的检验方法；l3）对所验证的产品或工艺已有相当的经验。应当注意这种验证方式，可能会带来产品质量方面的风险，须谨慎使用。2023-11-22再验证（确认）再验证是指一项工艺、一个过程、一个系统、一台设备、或一种材料经过验证并使再验证是指一项工艺、一个过程、一个系统、一台设备、或一种材料经过验证并使用一段时间后需要开展的，旨在证实已验证状态下控制参数没有发生飘移而进用一段时间后需要开展的，旨在证实已验证状态下控制参数没有发生飘移而进行的验证。行的验证。有下列情况之一时须进行再验证：有下列情况之一时须进行再验证：1 1）关键设备大修或更换；）关键设备大修或更换；2 2）批产量有数量级的增加；）批产量
5、有数量级的增加；3 3）趋势分析中发现有系统性偏差；）趋势分析中发现有系统性偏差；4 4）生产作业有关规定的变更；）生产作业有关规定的变更；5 5）程控设备经过一定时间运行后。）程控设备经过一定时间运行后。虽然，再验证在相关文件中没有规定多长时间进行一次。但是，由于有些关键工虽然，再验证在相关文件中没有规定多长时间进行一次。但是，由于有些关键工艺、关键设备对产品的安全性起着决定性作用，在设备及规程、关键工艺没有艺、关键设备对产品的安全性起着决定性作用，在设备及规程、关键工艺没有变更情况下，企业也应定期进行再验证工作。对关键设备在正常情况下每年一变更情况下，企业也应定期进行再验证工作。对关键设备
6、在正常情况下每年一次再验证；关键工艺每年不少于一次再验证。次再验证；关键工艺每年不少于一次再验证。2023-11-22回顾性验证回顾性验证l 当有充分的积累数据可供使用时，可以采用回顾性验证，开展回顾性验证当有充分的积累数据可供使用时，可以采用回顾性验证，开展回顾性验证应具备若干必备条件，这些条件包括：应具备若干必备条件，这些条件包括：1 1）有足够连续批次合格数据；）有足够连续批次合格数据；2 2）有以数值表示的、检验结果可以进行统计分析的、检验方法经过验证的；）有以数值表示的、检验结果可以进行统计分析的、检验方法经过验证的；3 3）有完整的生产批记录，记录中工艺条件记录明确、且有关于偏差的
7、分析说）有完整的生产批记录，记录中工艺条件记录明确、且有关于偏差的分析说明；明；4 4）有关生产控制过程是标准化的，并一直处于受控状态，如原材料标准、洁）有关生产控制过程是标准化的，并一直处于受控状态，如原材料标准、洁净区级别、工艺参数、检测方法、微生物控制等。净区级别、工艺参数、检测方法、微生物控制等。回顾性验证与前验证不同，回顾性验证不需要特别的事先准备验证方案，但需要一回顾性验证与前验证不同，回顾性验证不需要特别的事先准备验证方案，但需要一个比较完整的生产及质量监控计划，以便能够收集足够的资料和数据，对生产和质量个比较完整的生产及质量监控计划，以便能够收集足够的资料和数据，对生产和质量进
8、行回顾性总结。进行回顾性总结。开展回顾性验证时间，企业可根据用户投诉、偏差调查、生产控制、报废报告、趋势分开展回顾性验证时间，企业可根据用户投诉、偏差调查、生产控制、报废报告、趋势分析、成品数据等方面情况，在文件中自行规定。析、成品数据等方面情况，在文件中自行规定。2023-11-22验证管理机构人员l验证机构的总负责人应由最高管理层中的一名验证机构的总负责人应由最高管理层中的一名领导担任，成员由生产线各有关部门主管，并领导担任，成员由生产线各有关部门主管，并有一定管理经验的人员组成。参与验证人员最有一定管理经验的人员组成。参与验证人员最好具有仪表、机械、高分子材料等专业知识；好具有仪表、机械
9、、高分子材料等专业知识；有熟悉产品、熟悉工艺经历，此外负责工艺验有熟悉产品、熟悉工艺经历，此外负责工艺验证的管理人员还应具有微生物及数理统计方面证的管理人员还应具有微生物及数理统计方面知识，以适应工艺验证工作的特殊要求。知识，以适应工艺验证工作的特殊要求。2023-11-22验证管理机构的主要职责：l（一）负责验证管理的日常工作；（一）负责验证管理的日常工作；l（二）负责规程的制定及修订；（二）负责规程的制定及修订；l（三）负责制定验证年度计划；（三）负责制定验证年度计划；l（四）负责起草验证方案；（四）负责起草验证方案；l（五）负责组织验证工作实施与协调；（五）负责组织验证工作实施与协调；l
10、（六）负责提交验证报告；（六）负责提交验证报告；l（七）验证文档管理（七）验证文档管理2023-11-22确认的一般步骤预确认预确认安装确认安装确认运行确认运行确认单机及系统试运单机及系统试运行行性能确认（模拟生产）性能确认（模拟生产）产品验证（试生产）产品验证（试生产）批准结论批准结论（证书）（证书）校验校验校验校验验证方案制验证方案制订订验证方案批验证方案批准准2023-11-22提纲提纲第一部分：特殊过程概述第二部分：GHTF特殊过程确认指南注：特殊过程的确认大多没有标准，比如灭菌、包装等，但有一个通用标准GHTF可依据。2023-11-22各职能部门职责 技术中心各部：负责确定待验证的
11、工艺条件、标准、限度及检测方技术中心各部：负责确定待验证的工艺条件、标准、限度及检测方法；起草新品、新工艺的验证方案，并指导生产部门、质量部门完法；起草新品、新工艺的验证方案，并指导生产部门、质量部门完成首批产品验证等。成首批产品验证等。质量保证部门：依照技术部制定的验证方案制定验证计划；依照检质量保证部门：依照技术部制定的验证方案制定验证计划；依照检验标准进行取样；检验；环境监测；结果评价；验证报告；验证文验标准进行取样；检验；环境监测；结果评价；验证报告；验证文件管理。件管理。生产部门：参与验证方案制定，实施验证并同时培训操作者，起草生产部门：参与验证方案制定，实施验证并同时培训操作者，起
12、草与生产有关规程，收集验证资料、数据，会签验证报告。与生产有关规程，收集验证资料、数据，会签验证报告。工程部门：负责设备预确认；确定设备标准、限度、能力和维护保工程部门：负责设备预确认；确定设备标准、限度、能力和维护保养要求；负责设备操作、维护保养方面培训，设备安装记载验证中养要求；负责设备操作、维护保养方面培训，设备安装记载验证中提供提供技术服务。技术服务。2023-11-22第一部分第一部分 特殊过程概述特殊过程概述1.ISO13485标准对特殊过程的要求标准对特殊过程的要求2.中国法律法规对特殊过程的要求中国法律法规对特殊过程的要求3.FDA对特殊过程的要求对特殊过程的要求4.过程确认的
13、作用过程确认的作用2023-11-22ISO13485标准对特殊过程的要求标准对特殊过程的要求7.5.27.5.2生产和服务提供过程的确认生产和服务提供过程的确认7.5.2.1总要求 当生产和服务提供过程的输出不能由后续的监视或测量加以验证时，组织应对任何这样的过程实施确认。这包括仅在产品使用或服务已交付之后问题才显现的过程。确认应能证实这些过程实现所策划的结果的能力。组织应对这些过程进行安排，适用时应包括：a)为过程的评审和批准所规定的准则；b）设备的认可和人员资格的鉴定；c）使用特定的方法和程序；d）记录的要求（见4.2.4）；e）再确认。2023-11-22ISO13485标准对特殊过程
14、的要求标准对特殊过程的要求7.5.27.5.2生产和服务提供过程的确认生产和服务提供过程的确认7.5.2.1总要求(续）组织应建立形成文件的程序，以确认对产品满足规定要求的能力有影响的生产和服务提供。确认记录应予以保持（见4.2.4）7.5.2.2无菌医疗器械的专用要求 组织应建立灭菌过程确认的形成文件程序。灭菌过程应在初始使用前进行确认。每一灭菌过程的确认记录应予以保持（见4.2.4）2023-11-22ISO13485标准对特殊过程的要求标准对特殊过程的要求7.5.2.1 总要求.组织应对这些过程进行安排，适用时包括下列要素：a）为过程的评审和批准所规定的准则；（从人、机、料、法、环）；b
15、）设备的认可和人员资质的鉴定；c）使用特定的方法和程序；d）记录的要求（见4.2.4）；e）再确认。2023-11-22ISO13485标准对特殊过程的要求标准对特殊过程的要求上述a)d)这些活动可以认为是由四个阶段构成的：-设备规范的评审与批准；-所使用设备和必要服务的提供的初始鉴定-也称为安装鉴定（IQ);-证明过程将生产出可接受的结果及所建立的过程参数的限度（最不利的情况）-也称为操作鉴定（OQ),和-过程长期稳定性的建立-也称作性能鉴定（PQ).2023-11-22ISO13485标准对特殊过程的要求标准对特殊过程的要求7.5.2.1 总要求a）为过程的评审和批准所规定的准则 适用时包
16、括：-设备准则-人员准则-产品准则2023-11-22ISO13485标准对特殊过程的要求标准对特殊过程的要求7.5.2.1 总要求b）设备的认可和人员资格的鉴定适用时包括：-设备是否满足设备准则-人员地方满足人员准则2023-11-22ISO13485标准对特殊过程的要求标准对特殊过程的要求7.5.2.1 总要求c）使用特定的方法和程序-确认控制程序-确认方法可以包括确认方案中，内容包括：1.确认所需要的资源（包括设施、设备、工装等）2.工序流程3.检验要求4.统计技术5.判定准则.2023-11-22ISO13485标准对特殊过程的要求标准对特殊过程的要求7.5.2.1 总要求e）再确认 关于再确认,应规定何时再确认，再确认的程序和方法等要求。通常，下列情况下应评审是否需要再确认，并将评价结果形成文件：-发生会 影响到品质或确认状态的过程变更时；-工装和检验设备的校验记录-人员培训和鉴定记录-工艺参数记录-检验或试验记录-数据分析-最终结论（即日常控制范围）.2023-11-22ISO13485标准对特殊过程的要求标准对特殊过程的要求7.5.2.1 总要求e）再确认 关于再确认,应
