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1、2022肝门部胆管癌的诊治进展(全文)摘要肝门部胆管癌(HCCA)是肝胆外科领域的研究热点和难点。HCCA是最常见的胆管癌类型具有早期临床表现不典型、进展快、预后差的特点。HCCA无特定的标志物，其术前诊断和评估主要依靠影像学检查。外科手术治疗仍是主要治疗手段，但多数患者就诊时已失去手术切除的机会。近年来，国内外就HCCA的诊断和治疗进行了大量研究，对于HCCA的疗效有所改善。围手术期的处理包括术前引流方式的选择、围手术期放化疗等改善了患者的术后生存。其中，术前放化疗在肝移植领域的应用取得了相当不错的效果。可选择的术式从传统的胆管切除术及肝切除术衍生出其他复杂的术式。靶向治疗和免疫治疗为HCC
2、A提供了新的治疗手段。本文就HCCA的诊断和多模式治疗作一综述。肝门部胆管癌(HiIarCholangiocarcinoma,HCCA)是一种起源于胆管黏膜上皮的恶性肿瘤，指发生于胆囊管开口以上胆管的恶性肿瘤，是胆管癌最常见的类型1。由于其起病隐匿，早期症状隐蔽，同时具有胆管浸润和血管侵犯的特点,导致HCCA早期诊断困难,疾病进展迅速，患者就诊时常常已是进展期，仅有20%40%的患者可获得根治性切除的机会。手术切除是目前唯一可能治愈的方式，但远期疗效仍不令人满意。研究表明，HCCA切除术后的中位生存期仅为21-24.4个月，五年生存率为11.5%18.6%2z3oHCCA的多模式治疗可提高HC
3、CA的疗效，本文就HCCA的诊断、术前评估和处理、手术策略和方式选择以及辅助治疗等方面的最新进展，结合笔者经验体会作一综述，以期为临床提供参考。1肝门部胆管癌的诊断1.1 临床表现HeCA最常见的表现是梗阻性黄疸，可伴有肝脏肿大、肝硬化、不明显的腹痛或不适、瘙痒、体重减轻、厌食症、疲劳等全身症状，而长期胆管梗阻和（或）门静脉受累的患者可能同时伴有门脉高压，但较少见。1.2 实验室检查HCCA患者可有肝功能异常、胆红素升高、癌胚抗原、CA19-9xCA125等升高。CA19-9和癌胚抗原是目前最常用的初筛指标,癌胚抗原、CA125等多项肿瘤指标联合使用可提高其鉴别诊断率。在肿瘤标志物异常时，应完
4、善彩超检查后进一步筛查。在肿瘤切除预后方面，CA125、SIOOA4钙结合蛋白被证实与HCCA的侵袭及转移相关，其指标升高可能提示患者术后复发率高、预后较差4,5。血清IgG4水平可用于IgG4相关性胆管病与HCCA相鉴别。1.3 影像学检查HCCA没有明确的筛查方法，超声检查可作为HCCA的初步筛查，一旦怀疑有胆管肿瘤可能，应该立即采用超声检查，超声检查能够筛查出70%以上的胆管癌患者刀。多层螺旋CT和磁共振胰胆管造影是HCCA术前评估中最重要的辅助检查,因为它们能清楚地描绘肿瘤的位置、大小、胆管梗阻程度、血管侵力晦度及肝脏不同部位的萎缩情况。在评估是否存在周围神经侵犯方面，目前缺乏可靠的辅
5、助检查手段。Li等8的研究表明，CT可在判断周围神经侵犯方面起到一定作用，有周围神经侵犯时，肝丛、右侧腹腔神经节CT值明显高于对照组。肝固有动脉周围肝丛CT值的增高可作为HCCA患者周围神经侵犯的一个指标，并可考虑其术后早期复发及预后不良。MRl相比于CT在胆道系统的显像更加清晰。当CT和MRI联合使用时，可提高预测可切除性W瘤的准确性。需要注意，CT和MRl检查应在胆管引流前完成7o三维可视化技术对HCCA术前确定切除范围和手术方式的选择具有指导意义。PET-CT对肿瘤扩展的检测敏感性较低，应用范围有限，但对淋巴结或远处转移的检测仍具有重要作用。其他检查包括内镜超声检查、内镜超声与细针抽吸技
6、术等也可作为补充检查手段。2肝门部胆管癌的分期HCCA的分期及分型方法庞杂，各有优缺点。Bismuth-Corlett分类是临床上应用最广泛的分期方法，它考虑了胆道侵犯的程度和范围，但未考虑血管侵犯、淋巴或远处转移的情况，临床上常用于指导手术方式的选择。TNM分期主要用于肿瘤的术后分期，评估肿瘤的局部或远处转移，对肿瘤手术治疗的预后具有指导意义。美国癌症联合委员会第八版癌症分期系统与第七版相比，将BiSmUthIV分型从T4中剔除zN分期划分标准改为了按照淋巴结转移数量来划分。MSKCC分期包括血管侵犯和肝萎缩,可用于进行“可切除性”的预测，协助临床决策。国际胆管癌组织分期系统(DeOIive
7、ira分期)结合多种分类和分期进行综合评估，但目前缺乏良好的大样本临床试验支持。有研究对该分期肿瘤大小的截断数值质疑，2cm和3cm的截止点可能比目前的ICm和3cm的截止点更合理9。3肝门部胆管癌的手术治疗3.1 RO切除的重要性RO切除已被证明是提高患者生存率的关键因素，因此是手术治疗的主要目标。Ma等10对228例患者进行回顾性分析发现在长期预后方面，初次RO切除组、二次RO切除组、RI切除组、二次RI切除组的中位生存期分别为23.00、20.99、11.60、9.50个月。初次与二次Ro切除组的中位生存期相似(P=0.16),且均优于Rl切除组及二次Rl切除组。切缘宽度10mm患者的生
8、存率明显优于切缘宽度10mm的患者。仅切缘宽度10mm的二次RO组生存率与初次RO组相当(P0.05).这证实了二次切除获得RO切缘的重要性,并强调边缘10mm与较好的生存率相关。这些数据显示，应常规应用术中冰冻切片检查来评估胆管边缘，在技术上可能的情况下，应尽可能清除手术边缘，行二次切除获得RO切缘对患者有长期获益。目前HCCA的手术切缘分为胆管切缘及环周切缘。环周切缘的定义目前还存在争议。胆管切缘分为近端胆管切缘及远端胆管切缘。目前，临床上使用门静脉脐部左侧边缘和门静脉右前后支分叉的右侧边缘确定导管近端缘。在一项基础研究中，组织学上发现，胆管可以从其他门静脉三联血管中分离出来，且比这两个著
9、名的临床标志高出5-10mm,这表明胆管可以在一个比通常认为的更外围的点被分割，这有利于提高HCCA的RO切除率11。3.2 术前胆道引流胆道引流是为了解除梗阻性黄疸和重建胆汁引流通道。术前胆道引流可改善肝功能，优化营养参数，降低胆管炎和术后肝功能衰竭的风险，降低后总体并发症发生率和病死率。目前较为公认的HCCA进行胆道引流适应证是合并急性胆管炎、剩余肝脏体积小于40%、需要接受新辅助化疗的患者以及高胆红素导致的严重营养不良患者12。胆道减压的常用方式有内镜逆行胰胆管造影术(EndoSCoPiCretrOgradecholangiopancreatography,ERCP)胆管支架置入和经皮经
10、肝胆管引流(Percutaneoustranshepaticbiliarydrainage,PTBD)o经过几十年的临床研究，目前仍无法明确HCCA患者首选的胆道引流方法是ERCP还是PTBDo基于多项匕戢这两种技术的Meta分析都发现PTBD在一定程度上优于ERCP,美国学者倾向于PTBD术前减黄，而欧洲学者则认为ERCP效果更好。欧洲胃肠内镜学会推荐采用ERCP对恶性肝外胆道梗阻进行减压13。2021年，复杂恶性胆道狭窄的个体化内镜治疗指南建议，对于BismuthI型和II型，采用ERCP暂时性引流治疗恶性肝门狭窄；对于BiSmUthm型和IV型采用PTBD或PTBD和ERCP联合引流治疗
11、14。与ERCP相比，PTBD技术成功率高、包括胰腺炎在内的并发症风险低、可实现选择性胆道引流、引流效果可能更佳15。但PTBD被认为是HCCA发生种植转移的危险因素。有研究表明，使用PTBD进行术前引流后行根治性切除的患者,其五年生存率低于ERCP组16。然而也有研究表明，行PTBD和内镜下胆道引流的患者疾病特异性生存率和无复发生率相似，肿瘤复发部位没有差异，胆道引流术后总胆红素水平的中位下降是相似的，局部或远处疾病的整体复发模式也相同刀。目前并没有确凿的证据证明哪种技术更适用于HCCA的患者，但从外科医师的角度出发，当主胆管存在炎症时，病灶周围解剖结构不清晰，可能使术中出血量变大，手术时间
12、延长。使用ERCP引流的患者胆管炎发生率高于PTBD组，使用ERCP胆道引流的患者为避免主胆管炎症，其手术最佳时机是在开始胆道引流7d内，但7d的时间可能不足以获得正常的肝功能，而PTBD不存在这个问题18。本中心倾向于使用PTBD对HCCA患者进行术前减黄。目前临床上使用的胆管支架主要包括塑料支架和金属自膨支架。2021年,复杂恶性胆道狭窄的个体化内镜治疗指南建议，塑料支架不再被认为是BiSmUthm、IV型HCCA的标准护理，但它们仍然可以用于BiSmUthI、型口4。在一项仅聚焦于HCCA的Meta分析中，单侧支架与双侧支架治疗HCCA的技术成功率、临床成功率、支架功能障碍率、长期预后相
13、似，单侧金属支架治疗HCCA并发症发生率较氐19。笔者建议常规行单侧支架进行胆道引流,但当放置单侧支架不能确保至少50%的肝脏被引流时，应该保留双侧支架引流方式。此外，经超声内镜引导下的胆道引流(EndoSCoPiCultrasound-guidedbiliarydrainage,EUS-BD)也是一种术前减黄的选择。理论上，EUS-BD因为不需要通过胆道狭窄似乎为HCCA的治疗提供了多种优势。但目前多数患者将EUS-BD作为ERCP和PTBD失败后的一种挽救技术，参与的患者数量很少。3.3 肝门部胆管癌手术方式的选择手术切除是目前唯一可能治愈HCCA的方式,手术的目标是完整切除肿瘤和获得病理
14、阴性切缘(RO切除)。目前临床上通常按照肿瘤的Bismuth-Corlett分期决定手术方案。3.3.1 BiSmUthl型和II型BismuthI型和型胆管癌的手术方式一直存在争议。目前主要争议在于单独行胆管切除术(Bileductresection,BDR)亦或联合行肝部分切除术(Hepaticresection,HR)0Chen等20报道了单中心经验，BismuthI型和型HCCA患者，只要达到RO切缘，患者行胆管切除或肝切除在长期生存或复发没有区别。Zhang等21也获得类似的结果,在该多中心回顾性研究中，只要达到RO切缘，加用或不加尾状叶切除术的HR并没有比单纯BDR提供更多的长期生
15、存或无瘤生存收益，而联合HR与较高的严重并发症发生率相关。然而,也有研究主张BismuthI型和!型HCCA可将BDR联合HR作为一种提高RO率、降低局部复发发生率的手段，从而提供比单纯BDR更有利的结果10,20。笔者认为，在并发症可接受的前提下，达到RO切缘是最重要的，联合肝切除可能获得更高的RO切缘率,对于BismuthI型和型HCCA患者，应考虑采取更积极的手术策略。3.3.2 BismuthI型和IV型BismuthIn型和IV型HCCA的标准术式是肝外胆管切除术联合肝部分及肝尾状叶切除术。HCCA倾向于沿胆管侵入肝实质，而尾状叶的胆管与肝门部分的胆管相连。这种解剖学特征增加了肿瘤侵
16、犯尾状叶的风险。在一项Meta分析中发现，肝切除术联合尾状叶切除术具有较高RO切除率和较长的生存期，术后发病率和病死率均未增加22。Bismuthm型常采用半肝或扩大半肝联合尾状叶切除术。由于大多数右肝动脉位于肝总管后方易被肿瘤侵犯而且左肝管较右肝管长理论上HCCA采用右肝切除更易获得RO切除，但右肝切除术需要损失更多的肝实质，术后发生肝功能衰竭的风险相对较大。J。等23比较左肝切除和右肝切除对HCCA远期预后的影响,结果显示两者术后5年总体生存率和无瘤生存率无显著差异，因此应根据胆管肿瘤所在解剖位置和胆管侵犯水平、血管受累和剩余肝体积等情况进行综合考虑后选择适合的肝切除范围。BismuthIV型曾一度被认为不可切除,近年来部分患者可以通过扩大半肝或肝三叶联合尾状叶切除以及血管切除重建获得根治性切除术，术后五年生存率可达41%
