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1、2023他汀类药物用于甲状腺相关性眼病的研究进展甲状腺相关性眼病（TAO）,也称Graves眼病，是GraVeS病（GD）最常见的甲状腺外临床表现，通常被认为是一种自身免疫性疾病。该病的自身抗原是促甲状腺激素受体，主要表达于甲状腺滤泡细胞、脂肪细胞、成纤维细胞及其他部位，有研究表明促甲状腺激素受体与胰岛素样生长因子-1（IGF-1）受体紧密相关。TAO发病机制复杂，其治疗主要根据患者发病及临床表现的严重程度推荐不同的治疗方案，目前主要的治疗药物包括糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂等。近期，有研究指出，他汀类药物对TAO患者可能具有保护作用，其机制可能与降低胆固醇水平有关，因此本研究拟对他汀类药
2、物对于TAO患者可能存在的获益进行综述，以期为TAO治疗药物的研发及指导临床用药奠定基础。高脂血症与TAO高脂血症，即脂质代谢紊乱导致巨噬细胞及其他免疫细胞中胆固醇的累积。目前，已有多项研究证实，血清总胆固醇（TC）在TAO的发生中具有重要影响。Sabini等发表的回顾性研究显示，这种关联仅限于近期发病（44个月之内）的GD患者，血清TC与低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）升高可使TAO的发生风险分别增加47%和28%,且TC较高的TAO患者临床活动性（CAS）评分也显著升高（P=0.021类似的结果也得到另一项回顾性研究的证实。叶小珍等同样发现在新发GD患者中，合并TAO的GD患者血清TC,
3、LDL-C明显高于单纯GD组进一步分析发现血清TC,LDL-C水平与TAO的发生及CAS评分均明显相关，提示高TC水平与TAO的发病有关，可能是TAO发病的一个新的危险因素，对于TAO的治疗还应关注血脂的管理。Lanzolla等发现,新诊断的GD患者中TACI患者的LDL-C水平明显高于非TAel患者（P=0.0007）z证明高脂血症可能是GD患者发生TAO的独立危险因素。此外，高脂血症还可能影响TAO的治疗效果。一项对接受静脉糖皮质激素冲击治疗的中重度活动性TAO患者开展的单中心回顾性研究发现，基线LDL-C水平是静脉糖皮质激素冲击治疗时临床反应的独立预测因子,当基线水平高于5.01mmol
4、/L时，治疗第12周时患者的阳性临床反应率为86.7%,较基线LDL-C低于5.01mmol/L时阳性临床反应率（94.9%）显著降低。综上，高脂血症是TAO发生、进展的危险因素，他汀类药物作为临床应用最为广泛的调脂药，很可能是治疗TAO的潜在药物。研究表明他汀类药物不仅可降低TAO发生风险也能延缓TAO的进展。Stein等对2001-2009年新诊断的年龄18岁的8404例GD患者开展了一项关于GD患者发生TAO风险因素的纵向队列研究，对新诊断的GD成人患者随访374d发现，与未使用任何降脂药物的GD患者相比，使用他汀类药物60d及以上的患者,发生TAO的风险降低了40%调整后的HR=0.6
5、0,95%可信区间(0370.93),使用非他汀类调脂药的患者,发生TAO的风险却无显著性差异调整后的HR=1.00,95%可信区间(0.501.82)o该研究结果表明，GD患者发生TAO风险的降氐可能与他汀类药物相关,而与非他汀类调脂药可能无关，提示TAO发病的风险可能与单纯降低胆固醇无关。针对不同的他汀类药物，NilSSon等对20052018年新诊断为GD的瑞典34894例成年患者开展了另一项队列研究，结果也显示他汀类药物的使用与发生TAO的风险降显著相关HR=0.74,95%可信区间(0.650.84),P0.001,与非他汀类降脂药相比,有降低TAO风险的趋势HR=O.87,95%可
6、信区间(0.751.01),P=0.060进一步对年龄、性别以及除剂量之外的其他变量进行校正后发现，阿托伐他汀比辛伐他汀具有更显著的降低TAO风险HR=0.71,95%可信区间(0.53-0.95),P=0.02比HR=O.94,95%可信区间(0.801.10),P=0.41)0将剂量也进行校正后，发现完全调整模型中，20mg辛伐他汀与10mg阿托伐他汀均可降低TAO风险HR=0.89,95%可信区间(0.781.00),P=0.061他汀类药物除可降低GD患者发生TAO风险外，还可延缓TAO的进展,对TAO有一定的辅助治疗作用。一项随机、开放、适应性的临床研究对纳入的LDL-C浓度在2.9
7、74.88mmol/L的中重度活动性TAo患者，经过筛选88例参与者按照1：1随机分配至静脉糖皮质激素联合阿托伐他汀治疗组和只接受静脉糖皮质激素治疗组发现，TAO患者应用静脉注射糖皮质激素联合阿托伐他汀治疗24周，较未联合阿托伐他汀者综合评估应答率显著升高(51%比28%,P=0042),提示激素冲击治疗方案中联合阿托伐他:丁可更好地改善TAo患者的预后。Reynolds等对2013年1月至2015年8月期间确诊为TAO和限制性斜视的30例患者开展回顾性研究发现，他汀类药物的使用可以使TAO合并斜视的患者，明显减少治疗过程中眼眶减压手术的次数，并且可能会降低TAO患者眼肌受累进而导致斜视的风险
8、，一定程度上降低斜视手术的倾向他汀类药物使用者平均接受15mm的全斜视手术，而非使用者组为21.4mm(P=0.09)1除以上已发表的研究外，Clinicaltrial平台有另外两项研究正在进行中，一项是探索辛伐他汀对轻中度GD患者CAS的变化以及TAO进展的多中心临床研究(NCT03131726),拟纳入80例患者，预计完成时间为2026年；另一项是关于进一步验证阿托伐他汀是否可以改善血脂正常的新诊断的中重度活动性TAO患者预后的In期、随机、双盲、多中心的临床试验(NCT05049603),拟纳入102例患者，预计完成时间为2026年。他汀类药物对TAO的保护作用，主要机制可能与他汀类药物
9、通过阻断甲戊酸途径，减少蛋白异丙基化，促进细胞凋亡、自噬和未折叠蛋白反应应激有关。通过影响这些途径，进而影响先天免疫和对炎性细胞平衡调节的作用。脂肪发生也是TAO致病的影响因素之一。他汀类药物可能通过减少成脂基因的表达来抑制前脂肪细胞和成纤维细胞的脂肪形成以及抑制眼眶前脂肪细胞的分化，进而影响组织重塑的其他机制来改善眼眶的变化。展望TAO的治疗仍以激素为主，但由于激素治疗存在较高的复发率以及不良反应发生风险，因此，其他药物的研发仍在不断探索中。临床研究发现他汀类药物对TAO的潜在获益证据较多，他汀类药物的降脂作用可能是预防TAO发生和延缓TAO进展的潜在获益机制。而非他汀类降脂药虽也有少量研究
10、，但多停留在体外研究阶段，仅提示有潜在获益的可能。一项早期关于贝特类药物的体外研究发现，非诺贝特增加了高迁移率组AT-hook2(HMGA2)S因的表达,并诱导TAO中眼日匡成纤维细胞的脂肪细胞分化，说明贝特类药物可能也存在潜在获益，但关于贝特类药物与TAO的相关性，目前尚未见报道。已有研究认为抑制KeXin样前转化酶枯草杆菌蛋白酶家族的第9个成员(PCSK9)可减轻TAO促炎细胞因子的产生、氧化应激和成纤维细胞向脂肪细胞的分化，但临床中应用的PCSK9抑制剂上市较晚，目前尚无用于TAO的报道，未来需要更多研究去探讨。他汀类药物有望作为TAO潜在的治疗药物，以有效预防和延缓TAO的发生和进展。未来需要有更多、更全面的临床研究，以进一步验证他汀类药物是否降低GD患者发生眼病的风险Il
