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1、中国儿童囊性纤维化诊断与治疗专家共识(完整版)摘要囊性纤维化(cysticfibrosis,CF)是一种累及包括呼吸、消化、内分泌、生殖等多系统的遗传性疾病，虽然在高加索人群中发病率较高，但在我国尚属罕见病。由于我国CF患儿的基因型及表型与高加索人存在差异，该病在我国存在诊断不足及治疗不规范的问题。为了进一步规范我国儿童CF的诊断和治疗，由中华医学会J屏斗学分会呼吸学组等牵头，在参考欧美CF相关诊断和治疗指南的基础上，结合最新的研究进展及我国病例的特点,组织国内专家编写了本共识。重点介绍了儿童CF的发病机制、临床表现、诊断标准、流程和治疗原则，旨在提高儿科医师、呼吸科医师及护理人员对该病的认识
2、，做到及时识别、早期诊断、规范治疗和管理，力争延长CF患儿生存期，提高生存质量，降低疾病负担。关键词囊性纤维化；儿童；诊断；治疗；共识；中国囊性纤维化(cysticfibrosis,CF)是由于编码囊性纤维化跨膜传导调节因子(cysticfibrosistransmembraneconductanceregulator,CFTR)的基因突变导致全身外分泌腺大量黏液阻塞进而累及呼吸、消化、生殖等全身多系统的遗传性疾病。在高加索人群中CF发病率可高达1/1800(1,亚洲的流行病学数据较少，各地区报道的发病率差异也很大I如在印度的发病率为1/40000,日本的发病率低至1/3500002-31在我
3、国尚无发病率数据,属罕见病，已进入我国第一批罕见病目录。近年来随着基因检测技术的普及，诊断病例逐渐增多。为提高广大J蝌医务工作者对CF的认识，使患儿能得到及时正确的诊治，在参考欧美相关指南的基础上,通过对PubMed、万方等数据库检索最新诊治进展,并结合我国病例特点,中华医学会J屏斗学分会呼吸学组等组织了儿童呼吸、消化、内分泌、营养、影像学等方面的专家，制定了本共识。共识适用于18岁以下儿童，使用人群为JL#临床医师、药师、营养师、呼吸科医师及护理人员。1、发病机制CF是常染色体隐性遗传病，由CFTR基因突变所致。CFTR是一种CAMP依赖性氯离子通道蛋白，可以驱动氯离子和碳酸氢盐分泌，分布在
4、气道、胰腺导管、消化道、生殖系统、汗腺等处11由于基因突变造成CFTR功能异常，引起氯离子及碳酸氢盐跨膜转运障碍，影响上皮表面渗透压及酸碱平衡，导致液体量减少，呈脱水状态。分泌物中酸性糖蛋白含量相对增加，改变了黏液流变学特征,造成分泌物黏稠。这种变化可发生在气道、胰腺导管、消化道及生殖系统。由于分泌物黏稠引起管腔阻塞，进而导致一系列病理生理学改变及临床表现。汗腺作为一种开口于皮肤表面的外分泌腺，其表面分布的CFTR功能受损时，氯化钠回吸收障碍可导致汗液氯离子浓度升高，这也是汗液试验用以检测CFTR功能的机制。胰腺内分泌功能受损是由于胰腺病变慢性进展，胰腺结构逐渐破坏所致。目前已发现2OOO余种
5、CFTR基因突变。根据其对CFTR功能的影响可分为6类（表1）4-51通常第IID类突变临床表现相对较重，患儿出生时就出现胰腺功能不全，可出现更早期及更严重的肺功能恶化；而第IV-VI类突变通常临床表现轻，患儿通常出生时胰腺功能正常，随着年龄增长，部分患儿后期会出现胰腺功能不全，严重的肺功能恶化出现相对晚。2、临床表现CF可表现为多系统受累，包括呼吸系统、消化系统、皮肤、内分泌系统、泌尿生殖系统等，其中呼吸系统、消化系统、皮肤是最常见受累部位。2.1呼吸系统呼吸系统是CF最常累及部位之一,肺部病变也是CF患儿最主要的致死原因。CF的呼吸系统表现一般首先表现为反复咳嗽，部分患儿在出生1周内即可出
6、现，之后逐渐变为持续性咳嗽，一般咳嗽带有痰声。在婴儿中，还可能表现为呼吸增快、迁延不愈或反复发作的喘息。出现支气管扩张后6,年长儿可有晨起或活动后咳嗽加重、咯痰，痰液黏稠，多呈脓性。随着肺部病变的进展，可出现活动耐力下降、气短及生长发育落后。查体可见桶状胸、杵状指（趾I当肺部病变急性加重时（肺部病变急性加重期）临床上表现为咳嗽加重、痰量增加和/或性状改变、呼吸困难、胸痛、体重和肺功能下降7OCF肺部并发症包括变应性支气管肺曲霉病（allergicbronchopulmonaryaspergillosis,ABPA自发性气胸、严重的咯血、肺动脉高压、肺源性心脏病和呼吸衰竭。大多数CF患儿可出现鼻
7、窦疾病，表现为鼻塞、流涕、头痛、鼻后滴漏所致咳嗽、睡眠呼吸障碍、鼻息肉等。中国CF患者病例报道的系统综述发现,中国儿童CF以支气管扩张为最主要表现（94.4%）,与美国报道比例（90.0%）相近，ABPA比例较美国高（21.1%比5.0%）8-912.2消化系统消化系统也是CF常见的受累部位。主要表现为胰腺外分泌功能不全，可出现脂肪泻、生长发育迟滞、体重不增、脂溶性维生素缺乏等。如果患儿残存胰腺外分泌功能，可出现急性复发性胰腺炎。新生儿期发生胎粪性肠梗阻、胎粪性腹膜炎，表现为腹胀、呕吐和胎便排出延迟；年长儿可出现远端肠梗阻综合征（distalintestinalobstructivesyndr
8、ome,DIOS1慢性便秘及直肠脱垂。DIOS常表现为腹痛，通常位于右下腹，症状可急性或间歇性出现，呈进行性加重。可合并胃食管反流病，症状包括长期胃灼热、反酸、暧气、上腹痛；可出现小肠细菌过度生长,但临床症状无特异性。CF导致广泛的肝胆疾病，统称为CF肝病，包括肝酶升高、肝脂肪变性、胆汁淤积性肝病、肝硬化、门静脉高压症和胆囊疾病（胆石症、胆囊炎、微小胆囊和胆囊缺失），其中门静脉高压症最为严重，部分患儿可能会发展为非肝硬化门静脉高压症10O我国报道的CF患者中胰腺功能不全比例明显低于美国（14.1%比83.8%）8-9,胎粪性肠梗阻和慢性腹泻发生率分别为8.0%和29.2%1102.3内分泌系统
9、CF相关糖尿病（cysticfibrosisrelateddiabetes,CFRD）表现为胰岛素依赖性糖尿病，多见于18岁以上患者9,酮症酸中毒不多见但是在CFRD诊断10年后可出现眼、肾和血管并发症1212.4皮肤CF患儿皮肤上经常出现盐霜，或皮肤有咸味，出现掌部水源性皱褶（指手掌在水中浸泡几分钟后出现皱褶和小结X掌部水源性皱褶在经典型CF患者中的发生率高达80%13,可以作为CF筛查试验。2.5泌尿生殖系统年长儿会出现性腺发育延迟，平均延迟2年。男性患者大多中肾管结构发育不完全，其中最常见的为输精管缺如，腹股沟疝、阴囊积水及睾丸未降的发生率高于健康男性，95%以上的男性CF患者不育141
10、女性患者可出现停经，可有宫颈炎，伴随宫颈内黏液黏稠，生育能力低于健康女性。2.6其他CF患儿可出现电解质紊乱，主要表现为低钠、低氯、低钾及代谢性碱中毒，亦称假性巴特综合征，发生于钠摄入不足者，婴儿风险最高，但也可见于热应激的年长儿或成人。3、辅助检查3.1汗液试验汗液试验为确诊试验。汗液氯离子浓度之60mmol/L可以确诊CF;如果汗液氯离子浓度30mmol/L可除外CF;汗液试验氯离子浓度在3059mmol/L之间，则需进一步通过CFTR基因检测和/或其他CFTR功能检测明确诊断。在进行汗液试验过程中需要注意以下几点：(1)收集部位不能有炎症、皮疹和外伤，以避免样品被体液或血液污染；(2)获
11、得足量的汗液标本；(3)汗液标本收集和汗液氯离子浓度测定应在同一天进行。另外需要注意的是,汗液电导率不能替代汗液氯离子浓度诊断CFo3.2基因检测基因检测在CF诊断中有至关重要的作用。对于汗液试验结果处于中间值(3059mmol/L)的患儿，如果发现CFTR纯合或复合杂合致病性突变，则可以明确诊断CF,如无致病突变则可除外CF0对于意义不明变异或可能引起多种临床结局的变异可通过鼻电位差(nasalpotentialdifference,NPD)和肠电流测定(intestinalcurrentmeasurement,ICM)进一步协助明确诊断。目前已经发现2000多种突变。通过www.cftr2
12、.org网站数据库可以查询基因测序结果是否为致病突变以及该突变导致的CFTR功能改变及临床表型。p.Phe508del是世界范围内最常见的突变，70%90%的高加索CF患者至少1个等位基因携带此突变15,但其在我国CF患者中少见。我国常见的突变为p.Gly970Aspxc.1766+5GT、PJIeIo23Arg,我国报道的多数突变类型在高加索人群中罕见或未见8L3.3血生化部分患儿血生化可呈现低钠、低氯、低钾和代谢性碱中毒,甚至出现假性巴特综合征电解质改变。合并胰腺炎患儿，血清淀粉酶和/或脂肪酶水平N正常上限的3倍。在CF伴胰腺功能障碍的婴儿中，大多数血清免疫反应性胰蛋白酶原(immunor
13、eactivetrypsinogen,IRT)水平升高，故其被西方国家用于新生儿筛查。3.4胰腺外分泌功能检测首选粪弹性蛋白酶检测，低于Ioogg提示胰腺功能不全160对于存在胰腺外分泌功能不全的患儿应在诊断时检测脂溶性维生素的水平，并至少每年检测1次。3.5影像学轻症者胸部X线片表现正常或仅有肺过度充气。进展后可出现支气管扩张。大多数病例病变先出现在肺上叶，随着疾病的进展可波及肺下叶。合并DIOS的患儿腹部平片显示小肠远端和右侧结肠处粪便蓄积、气-液平和小肠扩张。肺薄层或高分辨率CT(high-resolutionCT,HRCT)早期可见空气潴留和肺充气不均80随着肺病进展，出现黏液栓、小叶
14、中心结节、支气管壁增厚及支气管扩张，两肺上叶多见。肺动脉直径增宽提示肺动脉高压。我国CF患儿肺部影像学以支气管扩张、支气管壁增厚及树芽征相对多见171合并消化系统病变时，腹部超声、腹部CT或磁共振成像可发现胰腺脂肪化伴或不伴胰腺萎缩、脂肪肝或肝硬化。DIOS患儿腹部超声可发现梗阻性包块。3.6肺功能通常以阻塞性通气功能障碍为主。随着疾病进展，肺功能先后出现以下改变：残气容积与肺总量比值（RV/TLC）增加、用力呼气中期流量（即FEF25-75）减少、第1秒用力呼气容积（FEVl）和FEV1/用力肺活量（FVC）下降。连续肺功能监测可评估疾病的严重程度和进展。通常每3个月监测1次。3.7病原微生
15、物学金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌是CF患儿呼吸系统感染的主要病原，其中金黄色葡萄球菌感染多见于诊断早期及6个月龄以下患儿，而铜绿假单胞菌是造成临床症状恶化、死亡率增加的重要病原180CF患儿易定植和感染的其他微生物还包括嗜麦芽窄食单胞菌、木糖氧化无色杆菌、洋葱伯克霍尔德菌复合体、非结核分枝杆菌（鸟分枝杆菌复合体和脓肿分枝杆菌）以及烟曲霉。3.8ABPA相关检查对于怀疑合并ABPA的患儿还应检查外周血嗜酸性粒细胞计数（通常0.5x109/L）血清总IgE（通常1OOOIU/mLI烟曲霉沉淀抗体IgG（沉淀素）及烟曲霉特异性IgE和IgG抗体测定（通常阳性X3.9其他CFTR功能检测
16、包括NPD和ICM,是常规汗液试验和/或基因检测不能明确诊断时的辅助检测方法。NPD通过分别测定异丙肾上腺素和无氯溶液灌洗鼻腔后患者鼻黏膜上皮细胞的跨膜电位差，确定患者的上皮细胞氯离子的分泌是否异常，电位差增大，提示CF的可能性越大。ICM可以通过对直肠上皮活检标本进行体外电反应测定评估CFTR功能。在美国，NPD/ICM仅有少数CF中心可以进行，对操作技术要求也较高，我国目前尚无此两项检查应用的报道。4、诊断4.1诊断标准存在呼吸、消化、内分泌、皮肤、泌尿生殖系统等1个或多个特征性表现或有CF家族史，2次汗液氯离子A60mmol/L;或汗液氯离子230mmol/L伴有CFTR纯合或复合杂合致病突变19,即可诊断CF。4.2诊断流程临床诊断线索见表218通过汗液试验和基因检测，绝大多数患儿可明确或排除C
