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1、儿童自身免疫性脑炎诊疗2024摘要自身免疫性脑炎(AE)泛指一类由于免疫系统与神经系统相互作用而导致的急性与亚急性炎症。根据不同的抗神经元抗体和相应的临床综合征，AE可分为多种类型，儿童以抗-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)脑炎最为常见，其他种类的AE在儿童报道甚少。国内外新近发表的抗NMDAR脑炎的诊疗共识为临床医生提供了标准化的治疗建议，但抗体阴性的AE是临床诊断的难点，重叠抗体的AE以及AE相关的重叠综合征逐渐被认识与关注，临床医生应以核心症状明确责任抗体。神经系统自身抗体相关谱系疾病种类繁多、分类复杂，尽管自身免疫性脑炎(autoimmuneencephalitis,AE)相关综合
2、征属于少见疾病，但其急性或亚急性起病，表现为癫痫发作、精神异常、认知障碍等，已经成为儿科神经内科特别是住院病例中的常见病种。自2007年抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartatereceptor,NMDAR)脑炎被发现以来，一系列抗神经元表面或者突触蛋白的自身免疫性抗体被陆续发现，使得AE也成为儿童神经免疫疾病新的研究热点。现就儿童AE诊疗中值得思考的问题进行论述。-、儿童抗NMDAR脑炎的诊疗共识推荐抗NMDAR脑炎以快速进展的神经和精神症状为主要表现,儿童并不少见。由于患儿存在致病性的NMDAR抗体,尽早诊断与及时治疗能使大部分患儿的神经功能得以恢复。国内外专家
3、共识为疾病的规范诊断与治疗提供了参考。2017年2月中华医学会神经病学分会发布中国自身免疫性脑炎诊治专家共识，尽管主要针对成人的AE,但也参考了我国儿科学者的研究结果与建议。该共识于2022年进行修订，内容包括AE的临床表现与分类，诊断标准和鉴别诊断，各型AE的临床特点、治疗及预后，也对儿童AE的诊疗起到指导性作用。2021年9月，国际AE联盟首次发表儿童抗NMDAR脑炎治疗的国际共识推荐。该共识针对儿童抗NMDAR脑炎临床治疗的具体问题如相关概念的定义、免疫治疗的药物选择及用药时机、首发和复发患儿免疫治疗策略均给出了实用的建议。共识强调多学科管理、尽早免疫治疗及免疫治疗流程的推荐。2022年
4、，中华医学会儿科学分会神经学组组织国内16名儿童神经科领域的专家对糖皮质激素治疗抗NMDAR脑炎进行了诊疗专家建议与流程推荐,以促进中国儿童抗NMDAR脑炎患儿的规范治疗，为临床医生提供了实用、可操作性强的参考。二、儿童罕见AE的诊疗认识尚不足无论是成人还是儿童AE均以抗NMDAR脑炎最为常见，抗NMDARAE脑炎外其他AE(罕见AE)儿童病例就更为少见；抗谷氨酸脱竣酶65相关抗体脑炎、抗Y-氨基丁酸A型受体(-aminobutyricacidtypeAreceptor,GABAAR)脑炎、抗Y-氨基丁酸B型受体(-aminobutyricacidtypeBreceptor,GABABR)脑炎
5、等在国内相继报道。关于儿童罕见AE的系统综述报告了10种罕见的抗神经元表面抗体的综合征和相关的AE病例累计94例，发病年龄0.2180岁，男女各半；最常见的抗体综合征是抗多巴胺2型受体抗体占30%(28/94),其次为抗GABAAR抗体24%(23/94),再次为抗甘氨酸受体占23%(22/94),其他抗体类型包括抗GABABR(6例1抗c基-3-羟基-5-甲基-4-异唾酸受体(4例)等。最常见的临床综合征是AE,其中61%(57/94)为边缘性脑炎和基底节脑炎，16%(15/94)为孤立的癫痫综合征。这些病例的血清抗体的检出率普遍高于脑脊液，疑诊病例建议尽可能检测血清和脑脊液标本；儿童罕见A
6、E较成人而言肿瘤发生率较低，性别差异不明显，常常在病毒性感染之后发病；在儿童病例中，孤立性癫痫综合征和边缘性脑炎可能占有主导地位。儿童罕见AE病例的临床特征及其预后有待进一步认识与提高。三、儿童抗体阴性AE的误诊及诊疗策略尽管近20年来，对AE疾病的认识有所提高，但仍有一定的误诊率，并且出现了抗体阴性AE的过度诊断问题。抗体阴性的AE是指血清及脑脊液抗体检测均阴性的病例。对于抗体阴性AE的诊断，临床医生需要熟悉AE的诊断标准，排除其他疾病，特别是对诊断性免疫治疗预后不佳的病例更要加以鉴别诊断.疑诊AE注意最低诊断标准：第一，亚急性发作（3个月内）出现记忆缺陷，精神行为异常，出现新的局灶性中枢神
7、经系统功能障碍或不明原因的癫痫发作；第二,脑脊液或脑磁共振成像（magneticresonanceimaging,MRI）提示脑炎的表现；第三，合理排除其他疾病。抗体阴性AE诊断标准是指脑脊液、脑MRI和脑活检3项检查中至少2项提示有炎症改变的证据。在可能的抗体阴性AE的标准中，排除其他疾病更为重要。最常见的误诊是将慢性症状已超过3个月病程而脑MRI或脑脊液没有炎症改变的患者认为是AE另外是将AE的3个标准之T乍为单独的标准诊断AEe抗体阴性AE的鉴别诊断包括感染性疾病如病毒性脑炎、代谢性与中毒性脑病、中枢神经系统肿瘤（如脑胶质瘤、原发中枢神经淋巴瘤等）、遗传性疾病与神经系统变性病等。抗体阴性
8、的AE还需与新发的难治性癫痫持续状态进行鉴别。抗体阴性AE患儿的治疗也面临挑战，临床上治疗是经验性的，方法应类似于抗体阳性AE患儿的治疗策略；疑似抗体阴性的AE患J宙免疫治疗34个月后若未显示临床疗效反应，建议停止治疗，而不是升级的免疫治疗*四、儿童AE诊疗中抗体检测与两介临床重叠综合征是指患者同时具有符合两种及以上临床综合征诊断的临床表型。抗体重叠综合征是指在同一患者体内同时或相继存在两种及以上的自身抗体。临床与抗体综合征有部分是重叠的，即患者同时有多重抗体及多个临床综合征的表现。一方面，临床重叠综合征的患者不一定发现抗体的重叠。典型的例子是一些合并脱髓鞘综合征的抗NMDAR脑炎并不能检出合
9、并存在脱髓鞘相关疾病抗体。这种情况可能是存在未被发现的抗体,如果有确切的表型,采用基于组织底物的实验(tissuebasedassay,TBA)有助于发现这些潜在的新型抗体。也有部分患者合并非抗体介导的自身免疫性疾病。更复杂的情况是抗体重叠综合征的临床意义判断。随着AE抗体检测可及性越来越高，临床上遇到越来越多的多重抗体阳性的情况，故提出了责任抗体的概念。责任抗体的判断在于因果关系的确认。在临床上责任抗体应与相应临床综合征的核心表型相关。在机制上需要证明其具有致病效应且可在动物模型中模拟出相应的临床表型。目前AE相关抗体的检测方法基于免疫组织化学和免疫荧光技术。根据检测基质，分为基于细胞底物的
10、实验(cellbasedassay,CBA)和TBA0经过十余年的新抗体发现，目前CBA涵盖的自身抗体已相当广泛，已覆盖大部分确实抗体阳性的AEe在临床实践中，首先需要根据患儿的脑炎临床综合征进行有选择性的CBA送检。只有CBA检测阴性且仍旧高度怀疑AE的患儿才适于送检TBA。目前大部分抗体应选择血清还是脑脊液检测作为诊断依据仍存在不确定之处。已有研究表明，NMDAR抗体推荐脑脊液检测作为诊断标准。而某些自身抗体可能在血清中更容易被检测出，如接触蛋白相关蛋白2、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(myelin-oligodendrocytesglycoprotein,MOG)抗体。因此，推荐这部分抗体的检
11、测至少要送检血清。已有研究表明部分抗体的滴度与临床表型存在关联性，因此对低滴度的结果解读需谨慎，尤其是当临床综合征不符时更应考虑是否为其他疾病。抗体的随访方面,已有的研究主要针对MoG和NMDAR抗体。在NMDAR抗体的研究上，有研究发现脑脊液中抗体滴度的变化与复发有关；也有研究表明抗NMDAR脑炎患者发病1年后抗体阳性与预后不良相关。因此，推荐对NMDAR抗体进行随访以助于更精准判断患者预后。抗体的随访周期推荐36个月复杳1次，但不同抗体的随访周期仍有待临床研究证据的积累。总之，儿童AE的诊疗中存在诸多的挑战。(I)AE的诊断：主要挑战在于抗体阴性的AE,TBA作为其筛查手段的特异性和敏感性以及TBA假阳性出现导致误诊的临床场景需要更多研究阐明。(2)AE的疗效评估：常用评估指标为改良的Rankin量表，其不能全面评估AE的严重程度，并且在神经系统预后方面评估能力有限，尚需要开发针对AE预后的评估工具。(3)AE的治疗：缺乏不同皮质类固醇药物、剂量及疗程的治疗方案在儿童AE急性期治疗中的比较数据，同时静脉注射免疫球蛋白、血浆置换、免疫吸附等治疗的优先性及使用时机也依据于各中心的临床经验和专家意见。无论是急性期还是缓解期，如何选择兼备疗效和不良反应小的治疗方案，何时终止治疗仍然需要更多高质量的临床研究进一步探索。
