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1、炎症性肠病合并疱疹病毒感染的诊治现状2024炎症性肠病(inflammatoryboweldisease,IBD)是一组涉及环境、遗传、免疫和肠道微生态等多因素相互作用的慢性非特异性肠道炎性疾病,包括溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis,UC齐口克罗恩病;Crohnsdisease,CD),主要治疗药物有激素、免疫抑制剂和生物制剂等，统称为免疫调节治疗.IBD患者自身存在免疫紊乱，属免疫抑制宿主，治疗用药多具有免疫抑制作用，研究显示IBD合并机会性感染的风险明显升高，导致病程复杂、医疗负担加重。随着新型生物制剂、小分子药物陆续研发应用，IBD药物治疗选择增多，面临的感染风险不尽相同
2、，其中激素、免疫抑制剂和肿瘤坏死因子-C抑制剂(tumornecrosisfactor-inhibitor,TNFi)可增加多种疱疹病毒感染风险，尤其是前两者，而维得利珠单克隆抗体(简称单抗人乌司奴单抗等新型生物制剂发生的感染风险与安慰剂相当，小分子药物Janus激酶抑制剂可增加带状疱疹病毒的感染风险。目前发现8种可感染人类的疱疹病毒,包括单纯疱疹病毒1(herpessimplexvirus-1,HSV-1IHSV-2、水痘带状疱疹病毒(varicellazostervirus,VZVEB病毒(Epstein-Barrvirus,EBV巨细胞病毒(cytomegalovirus,CMVI人类疱
3、疹病毒6(humanherpesvirus-6,HHV-6XHHV-7和HHV-8o在最初的无症状或轻症感染后,疱疹病毒在人体中持续潜伏感染。HSV-1、HSV-2和VZV潜伏于神经节中，CMV位于腺体，EBV、HHV-6、HHV-7和HHV-8位于淋巴组织。当宿主免疫系统功能减弱时，它们可重新激活复制并引起器官损伤。相较于EBV、CMV,另外6种疱疹病毒感染在IBD患者中的文献偏少。本文旨在概述IBD与这8种疱疹病毒感染的相互影响及相应治疗策略，为临床有效管理合并疱疹病毒感染的IBD患者提供理论依据。、HSV-1和HSV-2HSV-1、HSV-2在美国普通人群中血清学阳性率分别约为50%和1
4、5%,大多数是亚临床感染，免疫功能低下者可反复感染。IBD患者中HSV血清学阳性率暂未明确，一项多中心前瞻性研究报道IBD患者HSV感染率为5.1%,激素、筑噤吟类药物的使用可增加感染风险。在IBD患者中，HSV引起的病变以皮肤黏膜疾病为主,胃肠道受累相对少见，损伤与IBD相似，需与IBD疾病活动鉴别。在开始或升级免疫调节治疗之前，应排除活动性HSV感染；阿昔洛韦是首选治疗药物，原发性皮肤黏膜感染者（既往HSV血清学阴性者）应立即进行抗病毒治疗；对于组织侵袭性HSV感染（如结肠炎、肝炎等），建议行至少23周的肠外抗病毒治疗。免疫调节剂治疗期间出现典型的皮肤黏膜感染，因广泛播散及侵袭风险较低，可
5、继续免疫调节治疗；对于严重的HSV感染，应及时启动抗病毒治疗并暂停免疫调节剂，直至症状改善。HSV发作频繁者可考虑加用抗病毒药物常规预防，如阿昔洛韦400mg/次bid,或伐昔洛韦500mg/d,或泛昔洛韦250mg次bido二、VZVVZV感染可引发水痘和带状疱疹，儿童期水痘相对良性，呈自限性，但在免疫功能低下的IBD患者中原发感染VZV极有可能出现严重转归甚至危及生命。VZV再激活可引起带状疱疹，IBD是发生带状疱疹的危险因素。与非IBD患者相比，CD发生带状疱疹风险增加74%,UC增加40%,发生风险随年龄增长而增加。免疫调节治疗是独立危险因素，其中激素(OR=1.73,95%CI:1.
6、511.99X疏。吟类药物(OR=1.85,95%CI:1.612.13)jfTNFi(OR=1.81,95%CI:1.482.21)均为风险因素。一项纳入30100例IBD患者的研究发现，激素、筑噤吟类药物和TNFi治疗增加带状疱疹发生风险，CD患者分别增加1.40、1.45和1.55倍，UC为1.43、1.35和2.09倍。荟萃分析显示，相比其他生物疗法，Janus激酶抑制剂(托法替尼、乌帕替尼)发生带状疱疹风险显著增加，且呈剂量依赖性。托法替尼是一种口服小分子Janus激酶制剂,用于治疗UC0高龄和TNFi治疗失败史是托法替尼治疗期间发生带状疱疹感染的独立危险因素，大多数为轻症带状疱疹感
7、染，可在不停用托法替尼治疗的情况下消退。IBD患者疑诊水痘或带状疱疹时即应开始抗病毒治疗，活动性感染期间不应启动免疫调节治疗，严重感染时要停用免疫调节剂。口服治疗宜选用生物利用度更高的伐昔洛韦(1000mg/次，tid泛昔洛韦(500mg/次，tid),持续57d;若患者出现播散性或内脏受累情况，首选静脉注射阿昔洛韦(1012mg/kg,tid),临床改善后可过渡到口服治疗，并定期监测肾功能,持续710d,皮肤水疱消退后可重新开始免疫调节治疗。疫苗接种可有效降低IBD人群中带状疱疹的发病率，现有两种类型疫苗可用。首选灭活的重组带状疱疹疫苗Shingrix,对免疫抑制宿主的安全性大于减毒活疫苗，
8、不同年龄间疫苗效力差异无统计学意义，可减轻疼痛症状及降低疱疹后神经痛风险，适用于50岁人群或高危人群（亚洲人群，带状疱疹家族史，伴随糖尿病、心血管疾病、肺部疾病、慢性肾脏病者IZostavax是一种减毒活疫苗，接种后可引起病毒血症和病毒复制传播的风险，适用于灭活疫苗不可用且免疫功能正常者。三、EBVEBV感染常发生在儿童期或青春期，成年人群中EBV血清学阳性率超过90%o有症状的原发性EBV感染是一种常见的自限性疾病，初次感染时EBV病毒血症持续时间短，但在免疫抑制或缺陷者中，原发感染或再激活可能导致难以控制的严重感染和淋巴细胞增殖,包括慢性活动性EBV感染、淋巴细胞增生性疾病（如噬血淋巴组织
9、增生症以及淋巴瘤等XIBD患者肠黏膜中EBV感染率为30%76%耳龄260岁、硫嘤瞟吟是其危险因素。接受磕噤吟类药物的IBD患者发生淋巴瘤的风险增加了35倍，且与年龄、疾病持续时间和药物治疗时间有关。接受TNFi治疗的IBD患者表现出高水平的EBV负荷及EBV溶解转录物，表明TNFi可诱导EBV溶解循环。总之，长期接受筑噤吟类、英夫利西单抗等免疫调节剂治疗的IBD患者（特别是老年患者）发生EBV阳性淋巴细胞增生性疾病的风险增加。IBD合并EBV感染还使IBD病情更加复杂。EBV可加速IBD的疾病进程，进展期患者的肠道样本中EBV感染率更高，导致较高的手术率、住院率等不良预后。Pezhouh等发
10、现局灶性原位杂交EBV编码的小RNA(Epstein-Barrvirus-encodedsmallRNAinsituhybridization,EBER)-1阳性EBER5M倍镜视野(highpowerfield,HFP)在难治性IBD患者的结肠组织中更为普遍。确定EBV相关结肠炎的临界值尚未明确，Xu等发现UC患者中最佳EBER临界值为2.5/HFP,血液EBVDNA的临界值为2035拷贝/ml,比传统的500拷贝/ml临界值更准确。我国病理诊断共识则将EBER10HFP(高表达)作为明确EBV肠炎，10/HFP(低表达)结合临床具体分析，12/HFP为非致病性潜伏感染。在开始免疫调节剂治疗
11、前，应筛查既往EBV感染情况，对于EBV-IgG血清学阴性者，尽量避免筑噤吟类药物治疗。抗病毒治疗在IBD合并EBV感染者中的临床获益仍存在争议，尚需要更多前瞻性研究，目前可选用更昔洛韦或嶙甲酸抗病毒治疗。出现淋巴细胞增生性疾病时，抗病毒治疗常无效，首要治疗是减少或停用免疫抑制剂。若疾病仍无法缓解，建议与血液科密切合作以获得合适的诊疗策略。四、CMV普通人群中CMV血清学阳性率超过80%,IBD患者合并CMV感染发生率为21%36%,UC合并感染风险比CD更高，为33%36%,其中难治性UC合并感染的风险更高。激素、硫嘤噤聆是结肠中CMV再激活的独立预测因素，英夫利西单抗比其他免疫调节剂再激活
12、风险更低。活动性UC患者中CMV易被再次激活，但大多无明显临床症状，呈自限性，无需抗病毒治疗，也无需停用免疫抑制剂或生物制剂。因此，外周血检测到CMV抗原和CMVDNA阳性并不意味着必须行抗病毒治疗。CMV结肠炎与急性活动或激素抵抗难治性IBD有关，可导致中毒性巨结肠和结肠切除术等不良预后。欧洲克罗恩和结肠炎组织(ECCO)共识建议在开始免疫调节治疗之前，非激素抵抗结肠炎患者无需筛查CMV感染。外周血或组织中CMV病毒载量与其致病性关系受到学者们的广泛关注，一系列研究提示结肠黏膜高病毒载量应考虑开始抗病毒治疗，但尚无明确阈值标准。CiCCoCiopp。等发现难治性IBD患者黏膜CMVDNA峰值
13、103拷贝/105细胞，而非难治性患者和对照组的水平低于此阈值，从而区分CMV结肠炎与旁观者CMV感染状态。Roblin等研究发现炎性组织中CMVDNA负荷250拷贝/mg的UC患者需要早期接受抗病毒治疗。我国专家共识推荐外周血CMVDNAqPCR1200拷贝/ml者考虑抗病毒治疗。CMVDNA拷贝数临界值水平更高更可能准确地预测CMV结肠炎，更有可能从抗病毒治疗中获益。存在激素抵抗的UC患者合并CMV结肠炎时，应立即行抗病毒治疗并考虑停用免疫调节剂,治疗主要药物为更昔洛韦(5mg/kg,bid),也可使用口服生物利用度较好的缀更昔洛韦(900mg,bid)维持治疗,持续23周。若出现耐药或不
14、耐受时，臃甲酸180mg/(kgd)可作为替代治疗。使用TNFi诱导缓解并逐步减量激素，同时静脉给予抗病毒治疗可能是一种有效策略。五、HHV-6、HHV-7和HHV-8HHV-6、HHV-7在IBD患者中报道较少,常见于器官或干细胞移植患者。Hosomi等在9%IBD结肠黏膜中发现HHV-6,未发现与其相关的危险因素，表明结肠中HHV-6感染与IBD黏膜炎症反应无关。Shimada等发现39%IBD患者呈HHV-7阳性,但与对照组相比JBD组HHV-6和HHV-7感染风险差异均无统计学意义。大多数HHV-6和HHV-7感染是短暂的亚临床感染，不推荐对无症状的病毒再激活进行治疗；与CMV共同感染
15、时，除针对CMV感染和IBD的治疗外，通常不需要额外治疗。虽然瞒甲酸、更昔洛韦和西多福韦在实体器官或干细胞移植患者中有过应用，但尚需进一步临床研究明确其疗效。HHV-8血清学阳性率为5%20%,可引起卡波西肉瘤(kaposisarcoma,KS),主要见于人类免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiencyvirus,HIV)感染者。医源性KS多与使用免疫抑制剂有关，常见于实体器官移植治疗后数月至数年，在IBD患者中少有报道。肠道KS和IBD的表现十分相似，且皮肤受累并不常见，二者的鉴别诊断需依据病变组织的病理学检查。既往研究报道了HIV阴性的IBD患者发生KS的病例，多数诊断时服用激
16、素、免疫抑制剂、英夫利西单抗等。尽管有个案报道与维得利珠单抗相关结肠KS,但药物对HHV-8感染的重新激活以及KS的发病原因仍需进一步研究。针对医源性HHV-8感染，减停免疫调节剂是首要的治疗策略，病灶可能在免疫调节剂减量或停用后消退六、总结综上所述,IBD患者发生疱疹病毒感染的风险增加，以EBV、CMV常见且临床意义较大，不同的免疫调节治疗策略发生疱疹病毒再激活的风险不同，且病毒感染常使IBD患者临床病程复杂化。在临床诊疗中，拟开展或升级免疫调节治疗前，应注意筛查是否存在HSV、VZV活动性感染，了解既往EBV感染情况；对于难治性中重度UC患者，注意筛查是否合并CMV感染；通过限制硫嘤噤吟在老年男性和EBV血清学阴性者的使用、避免长时间的硫噬噤吟单药或与TNFi药物的联合治疗，可减少EBV相关淋巴瘤的发生风险；在多种免疫调节药物联合治疗时，需注意疱疹病毒的发生风险。及时区分病毒感染
