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1、麻风病的治疗和复发一、用于治疗麻风的常用药物1.氨苯砜（DDS）：抑制二氢叶酸合成，1941年发现对麻风有效，1950-70年代首选，低价低毒，血清峰浓度是最低抑菌浓度（MIC）的50倍，T2/128h，有效浓度维持10天，100mg/d 治疗3-4月杀灭99.9%活菌，MI降至5%以下。PB治疗3-5年可治愈，MB治疗6-8年细菌阴转。副作用；溶血贫血、剥脱皮炎、白细胞减少、精神障碍。禁忌症：DDS过敏、肝肾损害、极度衰竭、贫血、精神病。妊娠可用药。一、用于治疗麻风的常用药物2.利福平（RFP）：1963年报告用于麻风，抑制RNA聚合酶。一次600mg口服，维持24h,峰浓度为MIC30倍，
2、空腹促吸收。最强杀菌药。600mg/月即有高度杀菌作用，但动物试验每月1次疗效不如每周1次。每月1次安全。副作用：急性溶血贫血、肾衰，血小板减少、肝炎、流感综合征（在治疗3个月发生）。一、用于治疗麻风的常用药物3.氯苯吩嗪（B663）：1962年报告对麻风有效，抗菌机理同RFP，T1/270天，体内分布不均匀，0.0001%药饲料喂食小鼠，可推迟小鼠足垫中麻风杆菌生长达到170天，0.003-0.01%饲料给药30-60天，杀灭小鼠足垫中麻风杆菌达96-99%。病人给予50-100mg/日治了3个月，病人体内麻风杆菌丧失感染性。间隔给药疗效差，宜每天给药。常规剂量无毒，胃肠反应少，本药有预防和
3、治疗ENL作用。与DDS合用治疗病人3个月，可杀菌99.99%。副作用：色沉（6-12月明显，淡红-棕褐色，停药半年后消退），鱼鳞病样皮肤，视力下降（停药后3-6个月好转），有建议妊娠头3 个月不用。一、用于治疗麻风的常用药物4.氟嗪酸（OFLO）：杀菌仅次RFP，裸鼠试验每日喂0.1%药饲料88天，小鼠足垫内无菌生长。正常小鼠150mg/kgOFLO，每周管饲5次60天，足垫内无菌生长。类似RFP杀菌。临床400mg/d治了病人1月，麻风杆菌丧失活力。国外报告22次剂量杀菌率达99.99%。副作用；恶心、胃肠不适、失眠、头痛、眩晕等。儿童不推荐使用。一、用于治疗麻风的常用药物5.米诺环素（M
4、INO）：杀菌活性在OFLO后，25 mg/kg每周5次，喂食小鼠60天推迟小鼠足垫内麻风杆菌生长144天。有不完全杀菌作用。临床100mg/d治疗病人，峰浓度是MIC的10-20倍，治1个月，病人体内麻风菌灭活。副作用：色沉、消化道、神经系统症状，孕妇和小于8岁的婴幼儿不用。二、用于治疗麻风的新药1）利福喷丁：refapentine,RPT，1次剂量10mg/kg杀灭99.6%活菌，比RFP强 2）司泊沙星：sparfloxacin,杀菌活性比OFLO强 3)莫西杀星：moxifloxacin,MXFX,1次剂量150mg/kg杀灭92.1%活菌，比OFLO强 4 R217910(diary
5、lquinoline,二芳基喹啉):为新型强力抗结核杆菌药。对结核杆菌是完全不同的作用方式,因此能够杀死对多种抗结核杆菌药物耐药的菌株。发现对麻风杆菌有效。作用机理为中和细菌的能量合成的酶,阻止细菌利用能量,与其他药合用,在2个月内清除小鼠体内麻风杆菌。在小鼠体内存留更长时间,单药治疗会产生耐药。治疗药物和方案在小鼠体内杀菌活性 二芳基喹啉(R207910),25mg/kg,1次量89.4%美满霉素,25mg/kg,1次量38.4%莫西沙星,150mg/kg,1次量89.4%利福平,10mg/kg,1次量87.2%三、麻风菌耐药问题1.DDS耐药：发生于20世纪60-70年代，国外继发耐药2-
6、39%，原发耐药20-87%中国扬州继发耐药5%，原发耐药25-40%大多继发耐药菌株为高度耐药（0.01%）大多原发耐药菌株为低度耐药（0.0001%）目前可以通过分子生物学检测麻风杆菌folP1基因片段内有无突变来判断是否耐药。三、麻风菌耐药问题2.RFP：76年首报耐RFP菌株分别在单用 RFP600mg/d治疗43月和300mg/d治疗45月发生。1985年国外报84例复发者16例RFP耐药，不排除DDS耐药，停药后5年复发。印度发现3例原发RFP耐药，同时有DDS耐药。三、麻风菌耐药问题在2009年10月在法国巴黎举行的全球麻风耐药监测研讨会 缅甸国家报告2009年有35例复发，其中
7、在20例复发中应用分子生物学方法检测利福平耐药基因rpo-B基因，发现有1例利福平耐药基因突变。巴西报告155例检测标本中有52例利福平基因突变，利福平耐药率为8%。法国报告在麻风流行国家送检的101例皮肤标本中，发现14例利福平耐药基因突变，PCR耐药检测结果与动物实验的结果高度一致。三、麻风菌耐药问题3.B663：目前无证据表明B663有耐药菌株。与药物在组织内积蓄MDT有关4.OFLO：目前国外已经报告有麻风杆菌对本药耐受，可通过检测麻风杆菌gyrA基因有无突变来判断是否耐药。四、耐药机制1.麻风菌因遗传突变出现自然耐药变异菌，并绕过药物阻断作用环节而出现繁殖 耐药变异率：RFP 1/1
8、07 B663 1/106 DDS 1/106 2种药同时耐药率1/1013，3种药同时耐药率1/1019，瘤型麻风体内菌量109-1011条，耐药机会少五、持久菌 在有效杀菌浓度的抗麻风药物作用下仍存活并对该药敏感的麻风菌，由于细菌代谢慢，不受药物作用而存活。持久菌致复发表现为病人规则治疗后细菌阴转并停药2年以上，不论何种方案均不能消除持久菌，WHO报告9%检出率。持久菌多少与机体免疫力、药代动力学、麻风菌量有关，高菌量者疗程过短使持久菌增加，引起复发危险。六、麻风联合化疗1.用2种以上作用机制不同的有效药物治疗2.用于MDT分类：81年WHO规定MB为任一部位查菌2+者 87年MB为所有皮
9、损查菌阳性者 94年加上皮损6块或N损伤2条和有疑问时按MB治疗 六、麻风联合化疗3.WHO MDT方案 RFP DDS B663 疗程成人MB 600mg/m 100mg/d 300mg/m 24月 50mg/d成人PB 600mg/m 100mg/d -6月六、麻风联合化疗4.儿童剂量 RFP DDS B663 5岁 150mg/m 25mg/d 50mg/m,50mg qod5-9岁 300mg/m 25mg/d 100mg/m,50mg/d10-14岁 450mg/m 50mg/d 200mg/m,50mg/dPB Adult(Treatment:6 blister packs)Rif
10、ampicin 600 mg once a monthDapsone 100 mg every dayMB Adult (Treatment:12 blister packs)Rifampicin 600 mg once a monthClofazimine 300 mg once a monthClofazimine 50 mg and dapsone 100 mg every day六、麻风联合化疗5.推荐特殊情况下MDT方案：根据1998年“WHO model prescribing information,Drug used in leprosy”对对RFP过敏或肝损害的过敏或肝损害的
11、MB患者患者:3个药治疗个药治疗6个月个月 B663 50mg/d 氟嗪酸氟嗪酸 400毫克毫克/天天 美满霉素美满霉素100毫克毫克/天天 再再2个药治疗个药治疗18个月个月 B663 50毫克毫克/天天 加氟嗪酸加氟嗪酸 400毫克毫克/天天 或美满霉素或美满霉素100毫克毫克/天天 拒服B663的MB患者:方案1：治疗12个月 利福平600毫克/月 DDS 100毫克/天 氟嗪酸氟嗪酸 400毫克毫克/天天 或美满霉素或美满霉素100毫克毫克/天天 方案2：治疗24个月 利福平600毫克/月 氟嗪酸氟嗪酸 400毫克毫克/月月 美满霉素美满霉素100毫克毫克/月月对DDS过敏的MB患者
12、在MB患者中，停用DDS，继续用原来的利福平和B663两个药。在PB患者中，应该将B663替换过敏的DDS。怀孕或哺乳期妇女WHO认为在母亲和婴儿中是安全的，有少量药物从乳汁中分泌，除了婴儿有皮肤色素沉着，没有其他副作用报告。合并结核病MB患者应该同时治疗两个病，在适当治疗结核病时，也应该给予MDT，但利福平应该给予抗结核病的剂量。合并HIV感染的患者到目前为止，这类病人对MDT的反应与一般患者没有区别。无需改变药物。完成MDT后发生反应的患者由于强的松抑制免疫，促进冬眠的麻风菌繁殖，WHO推荐如果强的松治疗超过4个月，应该加B663 50毫克/天作为预防措施，并继续用到停止使用强的松。六、麻
13、风联合化疗8.联合化疗的疗效:迅速杀菌,防止耐药,降低复发 多菌型麻风:结节斑块治疗10天开始消退，6-12月消退。红斑浸润1-2年消退。细菌指数每年降1+左右,初始快,以后慢,瘤型病人4-5年后细菌才能才阴转.少菌型麻风:治疗6个月仍有30-70%患者皮损活动,可自行消退。要注意I型反应。用激素抗反应时加联合化疗。七、麻风联合化疗进展 WHO于1998年推荐，MB麻风患者可以用12月的MB-MDT方案治疗。目前世界上大多数国家采用了12个月MDT方案。包括病人最多的印度、巴西、缅甸和多菌型病人占多数的菲律宾、越南、老挝、柬埔寨等国家。目前没有高复发率的报告。皮质类固醇醇治疗对麻风菌活力的影响
14、 400例反应病人病人分两组，一组对照，另一组用皮质类固醇治疗3个月，发现2组病人活菌量无差别。多次发生反应的病人有11%（3/27）体内有活菌，而只有1次反应的病人只有4%（3/72）体内有活菌。在没有MDT情况下，不主张用皮质醇。八、麻风病的复发 尽管MDT后麻风复发率很低，但任何一种疗法都不能避免复发。病人复发后往往导致患者畸残发生或发展，给病人带来肉体和精神上的痛苦，也给社会带来对麻风恐惧和歧视。麻风复发后还在社区内形成一个传染源，引起感染扩散，因此了解麻风复发原因、规律、表现及处理十分重要。九、复发定义 各型麻风患者在完成规定抗麻风治疗疗程后，显示正常疗效，并达到病情静止或临床痊愈后
15、，又出现下列两项者可确定为复发。1.出现新麻风皮损或原有皮损数量增多，浸润加剧，面积扩大，无明显触痛。2.皮肤查菌阴性后又呈阳性，且任一部位查菌菌量2；或原来细菌未阴转，同一部位皮肤涂片比前次查菌结果增加2以上；或有大量完整染色菌。3.组织病理学检查，有活动性麻风特异性变化，或抗酸染色AFB较前明显增加，有大量完整染色菌。4.病人皮损活检接种正常小鼠足垫有活菌生长。十、复发的原因 麻风的复发可由耐菌药、持久菌或再感染引起。MDT后由耐药菌引起的复发可能性不大。主要是持久菌引起。持久菌引起复发与不明了的持久菌激活，出现“暴发”繁殖有关。麻风复发诱因有劳累、妊娠、精神创伤、营养不良等，这些因素可能
16、影响免疫状态从而与引起持久菌暴发繁殖有关。持久菌的数量与疗前菌荷、疗程和治疗方持久菌的数量与疗前菌荷、疗程和治疗方案有关。案有关。疗前BI4.0以上者，持久菌数量多。疗程长的病人复活的持久菌受到药物杀伤而数量减少，含快速杀菌药的方案可减少持久菌成活的数量。如果不含杀菌药，药物抑菌环境有可能杀不死麻风杆菌，导致其转变成持久菌而存活。麻风复发的还有一个原因是治疗不足，大多是由于分型错误，将MB分为PB，而使疗程过短，治疗不足，未能有效杀灭麻风敏感菌。由于再感染引起的复发在理论上可能是存在的，特别是在高流行区频繁接触传染性病人可发生再感染。十一、十一、麻风复发的表现麻风复发的表现 一般来说，MDT引起的复发潜伏期较长，均为晚期复发，复发一般在停药2年以上。麻风复发主要表现为新皮疹的发生和或原有皮损加剧，或者是皮肤查菌阴性后再呈现阳性，或菌量的明显增加，少数病人的复发是伴随反应而出现的。MB病人复发时，绝大多数同时出现临床症状和细菌阳性。各型麻风病复发的临床表现，除发生型别演变者外，基本损害原则上原发时相似。有些LL及BL患者复发时，可表现为组织样麻风瘤样损害。大部分复发病人身上混有新老两种皮
