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1、肝豆状核变性Hepatolenticular Degeneration,HLD病因&发病机制Cu白蛋白铜蓝蛋白,结合紧密氧化酶活性,呈蓝色Cu-2球蛋白肝细胞中P型铜,结合疏松容易沉积在组织中铜作为辅基参与多种生物酶合成WD蛋白缺陷Cu肝脏肾脏角膜脑CuWD基因13q14-21突变临床症状 P 型 铜 转 运ATP 酶遗传:常染色体隐性人群杂合子频率1/1001/200,家族史达25%50%P型铜转运ATP酶 (WD蛋白)3个功能区 金属离子结合区 ATP酶功能区 跨膜区 WD基因位于 13q14-21 多种突变型 基因突变位点位 于ATP酶功能区基因突变功能蛋白异常脑肝肾&角膜铜沉积自由基损
2、伤结构功能改变P型铜病因&发病机制神经元显著减少脱失,轴突变性,星形胶质细胞增生壳核病变明显,苍白球&尾状核次之,皮质 亦可受侵 病变累及肝脑肾&角膜等细胞脂肪变性含铜颗粒增加线粒体破坏肝细胞灶性坏死纤维增生结节性肝硬变缘后弹力层、内皮细胞浆内棕黄色细小铜颗粒沉积 肝脑角膜病理病理病理病理 由于由于90%以上的患者血清铜蓝蛋白与铜结以上的患者血清铜蓝蛋白与铜结合存在障碍，因而认为铜蓝蛋白的合成障碍合存在障碍，因而认为铜蓝蛋白的合成障碍是本病最基本的遗传缺陷。是本病最基本的遗传缺陷。致病因子造成铜蓝蛋白合成障碍和胆道铜致病因子造成铜蓝蛋白合成障碍和胆道铜排泄障碍，线粒体铜沉积导致自由基和氧化排泄
3、障碍，线粒体铜沉积导致自由基和氧化损伤在本病发病机制中起重要作用。损伤在本病发病机制中起重要作用。病理病理 由于上述诸因素导致血清中过多游离铜大量沉由于上述诸因素导致血清中过多游离铜大量沉积于肝脏内，造成小叶性肝硬化。积于肝脏内，造成小叶性肝硬化。当肝细胞溶酶体无法容纳时，铜即通过血液向各当肝细胞溶酶体无法容纳时，铜即通过血液向各个器官散布和沉积。个器官散布和沉积。基底节的神经元和其正常酶的转运对无机铜的毒基底节的神经元和其正常酶的转运对无机铜的毒性特别敏感，大脑皮质和小脑齿状核对铜的沉积也性特别敏感，大脑皮质和小脑齿状核对铜的沉积也产生症状。产生症状。铜对肾脏近端小管的损害可引起氨基酸、蛋白
4、以铜对肾脏近端小管的损害可引起氨基酸、蛋白以及钙和磷酸盐的流失。及钙和磷酸盐的流失。铜在眼角膜弹力层的沉积产生铜在眼角膜弹力层的沉积产生K-F环（环（Kayser-Fleischerring).与此同时，肝硬化可产生门静脉高与此同时，肝硬化可产生门静脉高压的一系列变化。压的一系列变化。n 尾状核尾状核壳核受损征壳核受损征:n大脑皮层受损征大脑皮层受损征:n小脑受损征：小脑受损征：共济失调共济失调&语言障碍语言障碍 辅助检查 限制性片段长度多态性分析限制性片段长度多态性分析 微卫星标记分析微卫星标记分析 半巢式半巢式PCR-酶切分析酶切分析 荧光荧光PCRn症状前诊断可检出杂合子症状前诊断可检出
5、杂合子诊断根据四条标准诊断根据四条标准 肝病史肝病史/肝病征锥体外系体征肝病征锥体外系体征 血清血清CP显著降低和显著降低和/或肝铜增高或肝铜增高 角膜角膜K-F环环 阳性家族史阳性家族史确诊确诊WD-符合或符合或 很可能的典型很可能的典型WD-符合符合 很可能的症状前很可能的症状前WD-符合符合 可能的可能的WD-符合符合4条中的条中的2条条诊断诊断&鉴别诊断鉴别诊断鉴别诊断鉴别诊断 肝损害表现应与急性肝损害表现应与急性慢性肝炎慢性肝炎&肝硬化鉴别肝硬化鉴别神经系统异常应与以下鉴别神经系统异常应与以下鉴别:小舞蹈病小舞蹈病 青少年起病青少年起病Huntington病病 扭转痉挛扭转痉挛 帕金
6、森病帕金森病 精神病精神病治疗治疗驱铜药物治疗驱铜药物治疗D-青霉胺青霉胺(D-penicillamine)铜螯合剂、清除铜螯合剂、清除P型铜型铜首次用药须青霉素皮试首次用药须青霉素皮试 尽早用药尽早用药,需终生用药需终生用药观察观察:血清铜水平及血清铜水平及K-F环环n成人成人11.5g/d,儿童儿童20mg/kg.d,分分3次服次服治疗治疗驱铜药物治疗驱铜药物治疗D-青霉胺青霉胺(D-penicillamine)成人成人11.5g/d,儿童儿童20mg/kg.d,分分3次服次服治疗驱铜药物治疗驱铜药物治疗三乙基四胺三乙基四胺(Trietyl Tetramine)疗效疗效药理类似药理类似D-
7、青霉胺青霉胺,成人成人1.2g/d,p.o 药源困难药源困难,价格昂贵价格昂贵,副作用小副作用小 用于青霉胺毒性反应患者用于青霉胺毒性反应患者二巯基丁二酸钠二巯基丁二酸钠(Na-DMS)含双巯基的低毒高效重金属络合含双巯基的低毒高效重金属络合 10%Glucose 40ml+1g 缓慢缓慢i.v,12次次/d,57d 间断用几个疗程间断用几个疗程 副作用副作用:牙龈出血牙龈出血&鼻衄等鼻衄等治疗驱铜药物治疗驱铜药物治疗其他铜螯合剂其他铜螯合剂:四环硫代钼四环硫代钼(Tetrathiomolybdate)二巯基丙醇二巯基丙醇(BAL)二巯基丙磺酸二巯基丙磺酸(DMPS)依地酸钙钠依地酸钙钠(ED
8、TA-Na-Ca)治疗治疗对症治疗对症治疗肌强直肌强直&震颤震颤:安坦安坦金刚烷胺金刚烷胺,症状明显者症状明显者 用美多芭用美多芭息宁息宁精神症状精神症状:抗精神病药抗精神病药智力减退智力减退:促智药护肝治疗促智药护肝治疗:肝泰乐肝泰乐肌苷肌苷维维生素生素C等等治疗治疗手术治疗手术治疗n脾切除术脾切除术严重脾功能亢进严重脾功能亢进白细胞白细胞&血小板显著血小板显著者者肝移植肝移植治疗无效的严重肝衰竭病例治疗无效的严重肝衰竭病例病历讨论患者，女，患者，女，52岁，已婚岁，已婚 左上肢及头部震颤两年左上肢及头部震颤两年 患者于两年前无明显诱因出现左上肢震颤，表现为静止性震颤性及姿患者于两年前无明显
9、诱因出现左上肢震颤，表现为静止性震颤性及姿势性震颤，活动后加剧，并逐渐出现头部震颤，影响日常生活。近一年势性震颤，活动后加剧，并逐渐出现头部震颤，影响日常生活。近一年来感走路不稳，偶有右上肢震颤，下蹲后起立困难，无头痛头昏，无姿来感走路不稳，偶有右上肢震颤，下蹲后起立困难，无头痛头昏，无姿势障碍，无大小便改变或其他不适。在外院曾用势障碍，无大小便改变或其他不适。在外院曾用“美多巴美多巴”，“得理多得理多”等治疗，效果均不明显，为求进一步治疗来我院，门诊查等治疗，效果均不明显，为求进一步治疗来我院，门诊查MRI示双侧脑示双侧脑干，即底节去信号改变考虑为脑干中央髓鞘溶解症，遂以干，即底节去信号改变
10、考虑为脑干中央髓鞘溶解症，遂以“震颤原因待震颤原因待查：脑干中央髓鞘溶解症查：脑干中央髓鞘溶解症”收住。收住。起病来，患者精神，体力，睡眠受影响，饮食及大小便正常。起病来，患者精神，体力，睡眠受影响，饮食及大小便正常。既往既往20余年前曾有头部外伤史余年前曾有头部外伤史查体：查体：T36.5C，P 78次次/分，分，R19/分，分，Bp137/69mmHg，神清，皮肤，神清，皮肤粘膜无黄染，浅表淋巴结无肿大，心肺检查无阳性体征，腹平软，肝脾粘膜无黄染，浅表淋巴结无肿大，心肺检查无阳性体征，腹平软，肝脾肋下未及。肋下未及。NE：神清，颅神经（：神清，颅神经（-）四肢肌力正常，双下肢肌张力偏高，）
11、四肢肌力正常，双下肢肌张力偏高，左上肢肘以下感觉减退可疑，左下肢膝部以下浅感觉减退，深感觉正常。左上肢肘以下感觉减退可疑，左下肢膝部以下浅感觉减退，深感觉正常。右下肢病理征可疑阳性，左手指鼻不准，轮替试验笨拙，跟右下肢病理征可疑阳性，左手指鼻不准，轮替试验笨拙，跟-膝膝-胫试验胫试验阳性。脑膜刺激征（阳性。脑膜刺激征（-），生理反射存在，病理征（），生理反射存在，病理征（-）。）。门诊资料：门诊资料：24/8 本院本院MRI：双侧背侧丘脑，基底节，脑干前方信号改变，考虑为：双侧背侧丘脑，基底节，脑干前方信号改变，考虑为代谢性疾病脑桥中央髓鞘溶解症代谢性疾病脑桥中央髓鞘溶解症。病历讨论进院来后予
12、相应检查结果：进院来后予相应检查结果：2/9 血常规：血常规：WBC 6.3G/L N 87.46%L11.37%尿常规：潜血（尿常规：潜血（+）CRP+ASO+ESR+RF（-）血生化：血生化：-GT：48U/L，球蛋白，球蛋白31。2g/L,血糖血糖6.4mmol/L，胆汁酸胆汁酸31.9mol/L 甲状腺功能（甲状腺功能（-）4/9 ECG（-）ENV全套（全套（-）空腹及早餐后两小时血糖：空腹及早餐后两小时血糖：9.5mmol/L 性激素全套：大致正常性激素全套：大致正常 甲状腺功能（甲状腺功能（-）肿瘤标志物（肿瘤标志物（-）双肾双肾B超（超（-）5/9 铜蓝蛋白铜蓝蛋白 72mg/L(正常为正常为210-530/L)铜氧化酶活力：铜氧化酶活力：OD 0.025(正常为正常为1.152-0.459)6/9 眼科会诊示角膜透明，眼科会诊示角膜透明，KF环（）眼底（环（）眼底（-）7/9 CSF常规（常规（-）CSF免疫球蛋白（免疫球蛋白（-）CSF生化：氯化物降低，生化：氯化物降低，116.5%；糖；糖5.54/mol/L8/9 尿铜：尿铜：0.140/L 24h尿共尿共800ml,含铜含铜0.112mg肝脏肝脏B超：符合慢性血吸虫肝声像图超：符合慢性血吸虫肝声像图 胰脏胰脏B超：未见明显异常超：未见明显异常
