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1、他汀类药物的临床应用他汀类药物的临床应用他汀类药物的临床应用他汀类药物的临床应用他汀类药物的临床应用他汀类药物的临床应用 浦晓东浦晓东福建省立医院福建省心研所冠心病是多种危险因素所致的慢性进展性疾病冠心病的危险因素包括二大类 不可控制性 年龄、性别、家族史、基因 可控制性 吸烟、高血压、高血脂、糖尿病、肥胖 一、他汀类药物在心血管病防治中的地位一、他汀类药物在心血管病防治中的地位 相关性强 相对危险度RR2有剂量效应关系时相顺序确切生物学依据充分不同研究中结论一致真正源于人体试验血脂异常特别是血脂异常特别是LDLC升高是升高是AS最主要最主要的危险因素的危险因素冠心病诸多危险因素中，目前只证实
2、TC升高符合上述6点TC升高是冠心病最重要的危险因素1841 Vogel证实AS斑块中存在TC1907 俄罗斯病理学家首次提出，TC与AS 直接相关1913 首次证实给兔喂TC可在短时间内产 生AS1010年冠心病死亡率年冠心病死亡率 (死亡数死亡数/1000)/1000)血清胆固醇(mg/dl)总胆固醇水平减少1%冠心病危险性减少2%每每10001000人中冠心病发病数人中冠心病发病数血清胆固醇(mg/dl)Framingham 研究(n=5,209)多重危险因素干预试验(MRFIT)(n=361,662)204204205-234205-234235-264235-264265-29426
3、5-2942952951501502002002502503003000 050504040303020201010总胆固醇水平升高1%冠心病危险性增加2%05101520253035血清血清 TC mmol/L(mg/dL)冠心病死亡率冠心病死亡率(%)北欧北欧南欧，地中海地区南欧，地中海地区美国美国塞尔维亚塞尔维亚南欧，内陆地区南欧，内陆地区日本日本2.60(100)3.25(125)3.90(150)4.50(175)5.15(200)5.80(225)6.45(250)7.10(275)7.75(300)8.40(325)9.05(350)Data are from the Seven
4、 Countries Study of 12,467 men from Southern European Countries,the USA and Japan.Verschuren WM et al.JAMA 1995;274:131136.危险因素的增加胆固醇胆固醇 7777糖尿病 19BMI 4吸烟 1治疗改善减少的死亡治疗改善减少的死亡AMI治疗 41二级预防 20心衰 10心绞痛：CABG&PTCA 2降压治疗 244000020000 0-20000增加了增加了1608例死亡例死亡治疗改善减少了治疗改善减少了642例死亡例死亡Circulation 2004 110:1236-1
5、24419841999降脂治疗可以减少冠心病的发病率和死亡率降脂治疗长期是未得到肯定的灰色区域1987年第一种他汀问世，标志着降脂治疗一个新时代的开始WOS:NEJM 1995;333:1301-1307CARE:NEJM 1996;335:1001-1009LIPID:NEJM 1998;339:1349-13574S:Lancet 1994;344:1383-1389TexCAPS:JAMA 1998;279:1615-1622无冠心病无冠心病胆固醇不高胆固醇不高人，岁心绞痛或患者，人，岁心绞痛或患者，.mmol/lmmol/l，辛伐他汀，辛伐他汀mg/d(63%)mg/d(63%)，mg
6、(37%)mg(37%)随访随访.年，年，5.25.2.mmolmmol/L/L，。所有所有A A死亡死亡 ，所有心血管死亡，所有心血管死亡 ，p p0.000155岁的男性等。极高危患者：发生过MI的糖尿病病人出现ACS或 发生过MI而高血压、吸烟等危险因 素持续得不到纠正的病人。2 2、降脂达标 LDL-C达标 一般血脂增高 3040 高危患者 100mg/dl 极高危患者 3倍正常上限、CK大于5倍正常上限应考虑减量或停药 REVERSAL研究 首次用IVUS定量观察阿托伐他汀80mg/d对粥样斑块的作用，18周后LDL-C 46.3，可有效延缓、甚至停止粥样斑块发展。EEM Area2
7、0.7 mm2管腔面积管腔面积7.7 mm2斑块截面面积斑块截面面积13.0 mm2EEM Area17.1 mm2管腔面积管腔面积9.8 mm2斑块截面面积斑块截面面积7.4 mm2基线时基线时IVUS检查结果检查结果阿托伐他汀治疗阿托伐他汀治疗18个月后个月后IVUS检查结果检查结果REVERSALREVERSAL的的IVUSIVUS显示：显示：强化降脂后强化降脂后斑块逆转斑块逆转常规治疗组：常规治疗组：降脂饮食为主降脂饮食为主（如如LDL-C150mg/dL，加用胆固醇吸收抑制剂加用胆固醇吸收抑制剂入选患者：入选患者：ACS患者患者 PCI后后70患者患者6 6个月个月IVUS主要终点主
8、要终点:通过通过IVUS测定病变血管非测定病变血管非 PCI部位斑块体积变化的百分数部位斑块体积变化的百分数IVUSOkazaki S,et al.Circulation.2004;110:1061-68基线基线7.6mm26.2mm294.8mm36个月后个月后9.0mm23.9mm299.4mm3斑块体积斑块体积94.8mm3斑块体积斑块体积99.4mm3斑块面积斑块面积7.6mm7.6mm2 2斑块面积斑块面积9.0mm9.0mm2 2基线基线8.6mm210.0mm284.1mm36个月后个月后6.4mm210.5mm260.9mm3斑块体积斑块体积84.1mm3斑块体积斑块体积60.
9、9mm3斑块面积斑块面积8.6mm8.6mm2 2斑块面积斑块面积6.4mm2ASTEROID 研究采用血管内超声(IVUS)评价瑞舒伐他汀(可定)对冠状动脉疾病(CAD)患者中动脉粥样硬化病变的影响该试验研究了瑞舒伐他汀是否可以使冠状动脉粥样病变体积减退瑞舒伐他汀 40 mg(具有可评价的一系列 IVUS 检查结果患者，n=349)入选患者血管造影确诊 CAD 的患者目标冠状动脉：-管腔直径减少 50 -病变节段 40mm对胆固醇水平无特殊要求18 岁随访:周次:血脂检测 血脂检测耐受性IVUS血脂检测耐受性血脂耐受性耐受性耐受性耐受性 162031342653965276587899110
10、104入选条件评价CAD=冠状动脉疾病；PCI=经皮冠状动脉介入;IVUS=血管内超声IVUS血脂检测EEM=外弹力膜通过外弹力膜（EEM）及管腔界面的精确面积测定法 来计算动脉粥样硬化病变横截面面积EEM AreaLumenArea(EEM area-Lumen Area)图像由 Cleveland 临床血管内超声中心实验室授权Ref:Nissen S et al.JAMA 2006;295(13):1556-1565.管腔面积(EEM 管腔)EEM 面积(EEMCSA 管腔CSA)患者的导管回撤过程中横截面数校正的*动脉粥样硬化病变总体积=所有患者横截面数的中位数x最严重的节段相邻10 个
11、横截面动脉粥样硬化病变体积百分比的变化 nEEMCSA=n(EEM 管腔)CSAEEMCSA(第 24 个月)(基线)(EEM 管腔)CSAX 100X 100*校正=根据回撤长度的不同进行调整，因此，各患者间具有可比性Ref:Nissen S et al.JAMA 2006;295(13):1556-1565.ASTEROID 研究显示，40mg 瑞舒伐他汀的强效降脂治疗可以达到使动脉粥样硬化病变消退的效果就检测的所有三项 IVUS 参数而言，瑞舒伐他汀 40mg 可以使动脉粥样病变显著消退80%患者的动脉粥样病变均出现消退，且在所有亚组分析中均有动脉粥样病变的消退，包括男性及女性亚组、老年
12、及青年亚组、以及按血脂水平分的亚组。动脉粥样硬化病变消退与 LDL-C 的显著下降(-53%)及 HDL-C 显著的升高(+15%)有关ASTEROID 结果的分析及其它先前进行过的 IVUS 试验证实，LDL-C 下降与动脉粥样硬化病变体积的缩小高度相关他汀的非调脂作用：改善内皮功能、抗炎症、稳定斑块 抗氧化、预防血栓形成等多相性功效死亡或主要心血管事件,%036912151821242730随访月份40 mg of pravastatin80 mg of atorvastatinCannon CP et al.N Engl J Med 2004;350:1495-1504.Copyrigh
13、t 2004 Massachusetts Medical Society.All rights reserved.16HR=0.84,P=.005在ACS治疗中，他汀主要通过非调脂作用发挥效应应尽早开始服用他汀，不必等血脂等结果出来，可在24小时先服剂量比普通降脂所用的剂量大病人出院前给予他汀，可以提高病人的依从性，有利于出院后坚持治疗不要突然停药，可能导致心血管事件增加.炎症因子反跳?Rosenson RS.JACC.1993;22:933-940.LDL-C LDL-C 变化百分率变化百分率LDL-CLDL-C在在ACSACS发病发病7 7天内、可降低最高达天内、可降低最高达5050 “可
14、以想象有一天，我们会在急诊室使用静脉注射的他汀类药物。”David Waters.Cir.1999 99：32153217卒中是中国第二大死亡病因，每年发病250万人，有 150万人死于卒中WHO估计，中国2020年将超过2千万卒中患者血脂异常是缺血性卒中主要危险之一 我国患者接受降脂治疗的比例55.2，低于 国际平均水平（75.2），接受他汀治疗的比例 仅10.6。l AHA/ASA2006年缺血性卒中二级预 防指南中明确建议应用他汀预防 卒中的复发l 低LDL-C水平会增加脑出血吗？医学对CHF的认识 上世纪60s 血流动力学障碍 70s 神经内分泌激活 80s 心室重构药物治疗改变 强心
15、、利尿、扩血管 ACEI/ARB、-受体阻滞剂、螺内酯等，他汀成为新的热点。降脂作用可降低AS，减少心血管事件非降脂作用 1、减少炎症 CRP、IL-6、MMPS、氧自由基 2、抑制ACE介导的心肌肥厚 3、改善内皮的功能 4、降低血栓发生 5、促进内皮祖细胞动员和血管再内皮化 6、抗心律失常作用ELITE-I研究（3132例）他汀治疗是心衰预后的独立预测因子美国Go教授CHF队列研究资料 24958例CHF同时又需要降脂患者，51.4应用他汀，随访2.4年，死亡风险24，心衰住院21。目前各专业机构的指南没有将他汀作为治疗CHF的常规用药CORONA研究 28个国家、378个中心、5759例
16、、瑞舒伐他汀10mg/dGISSI-HF研究 是近年来心血管领域的重大进展，美国每年完成达万例以上，中国年万例，年万例。应重视术后患者的整体治疗，尤其是降脂治疗。介入治疗本身缺乏病因学治疗作用并导致冠脉血管损伤，其心血管事件的发生率仍高于正常人。药物洗脱支架虽具有部分的病因治疗作用，但效果仍然有限。接受治疗的患者均是确认的冠心病患者，既存在冠状动脉多发性斑块的可能性，又不可能接受完全性的介入干预。心血管事件多是由管腔狭窄的不稳定斑块破裂引起，迄今为止研究证明他汀类药物可有效防止减少斑块破裂。术后患者的长期有效安全的调脂治疗十分重要。他汀类药物是术后药物治疗的基石之一。冠心病患者冠心病患者 疗效疗效安全安全降脂达标有效降低事件更多联合用药选择1、他汀与肝功能肝转氨酶0.52.0，呈剂量依赖性ACT/AST升高，3倍正常上限常量呈一过性，70自然恢复NLA专家指出ALT/AST不是急、慢性肝损伤临床或组织学上的证据他汀引起肝功能衰竭非常罕见他汀对乙型、丙型肝炎引起的慢性转氨酶患者预后无影响伴高脂血症脂肪肝患者患者原先升高的转氨酶下降只有失代偿性肝硬化或急性肝功能衰竭才禁用肌肉症状发生率 临
