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1、1制剂处方工艺案例分析制剂处方工艺案例分析及技术要求及技术要求2前言前言 案例分析与技术要求案例分析与技术要求 注射用埃索美拉唑钠注射用埃索美拉唑钠 结语结语目目录录3检验控制质量检验控制质量生产控制质量生产控制质量设计控制质量设计控制质量QualitybyDesign,QbD 强调对质量标准的审评强调对质量标准的审评重视质量标准，重视质量标准，同时也重视工艺同时也重视工艺对产品和生产工艺有更全对产品和生产工艺有更全面的了解面的了解ICH Q6ICH Q6、Q8Q8、Q9Q9、Q10Q10前前言言4 4 “CTDCTD格式申报资料撰写要求格式申报资料撰写要求”确立和固化了确立和固化了系统的药品
2、质量控制理念系统的药品质量控制理念药品质量控制体系药品质量控制体系生产生产/过程控制过程控制 3.2.P.33.2.P.3终产品控制终产品控制 3.2.P.3.2.P.5 5原辅料控制原辅料控制包材控制包材控制 3.2.P.43.2.P.4环境控制环境控制过程检测过程检测3.2.P.3.4 3.2.P.3.4 工艺参数工艺参数3.2.P.3.2 3.2.P.3.2 中间体控制中间体控制3.2.P.3.4 3.2.P.3.4 前前言言5 通过处方开发和生产工艺开发，对药品关键质量特性进通过处方开发和生产工艺开发，对药品关键质量特性进行研究与确认，对关键工艺环节进行研究，建立关键工艺参行研究与确认
3、，对关键工艺环节进行研究，建立关键工艺参数控制数控制 在大生产条件下，在大生产条件下，保证保证工艺能够稳定、持续生产出质量符工艺能够稳定、持续生产出质量符合要求的药品合要求的药品 证明建立系统、有效的药品生产质量控制体系证明建立系统、有效的药品生产质量控制体系前前言言63.2.P.1 3.2.P.1 剂型及产品组成剂型及产品组成 说明具体剂型，以表格的方式列出单位剂量产品的处方说明具体剂型，以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成（含处方中用到但最终需去除的溶剂）组成（含处方中用到但最终需去除的溶剂）如有过量加入的情况需给予合理说明如有过量加入的情况需给予合理说明 附带专用溶剂处方参照以上表格方
4、式列出。附带专用溶剂处方参照以上表格方式列出。说明产品所使用的包装材料及容器。说明产品所使用的包装材料及容器。成份成份 用量用量过量加入过量加入作用作用执行标准执行标准工艺中使用到并工艺中使用到并最终去除的溶剂最终去除的溶剂 案例分析与技术要求案例分析与技术要求3.2.P.17标明标明辅料种类、作用、执行标准辅料种类、作用、执行标准灌装时增加灌装时增加4%4%装量以抵消复溶时的损失装量以抵消复溶时的损失说明包装材料及容器说明包装材料及容器不足不足 建议列出辅料建议列出辅料百分比百分比 有些情况下，列出辅料型号！有些情况下，列出辅料型号！案例点评案例点评（P3P3）8 83.2.P.2.1 3.
5、2.P.2.1 处方组成处方组成 3.2.P.2.1.1 3.2.P.2.1.1 原料原料药药 原辅料相容性原辅料相容性 分析与生产及制剂分析与生产及制剂性能相关的关键理化性能相关的关键理化特性及其控制特性及其控制 3.2.P.2.1.2 3.2.P.2.1.2 辅料辅料 种类种类/用量选择依据用量选择依据3.2.P.2.2 3.2.P.2.2 制剂制剂 3.2.P.2.2.1 3.2.P.2.2.1 处处方开发过程方开发过程 3.2.P.2.2.2 3.2.P.2.2.2 制制剂相关特性剂相关特性3.2.P.2.3 3.2.P.2.3 生产工生产工艺的开发艺的开发3.2.P.2.4 3.2.
6、P.2.4 包装包装材料材料/容器容器3.2.P.2.5 3.2.P.2.5 相容相容性性案例分析与技术要求案例分析与技术要求3.2.P.29 93.2.P.2 3.2.P.2 产品开发产品开发 简要说明产品开发目标，包括剂型简要说明产品开发目标，包括剂型/规格选择依据。规格选择依据。3.2.P.2.1 3.2.P.2.1 处方组成处方组成 3.2.P.2.1.1 3.2.P.2.1.1 原料药原料药 说明原料药和辅料的相容性说明原料药和辅料的相容性 分析与制剂生产及制剂性能相关的原料药的关键理化特分析与制剂生产及制剂性能相关的原料药的关键理化特性（如晶型、溶解性等）性（如晶型、溶解性等）3.
7、3.2.P.2.1.2 2.P.2.1.2 辅料辅料 说明辅料种类和用量选择的依据，分析辅料用量是否在说明辅料种类和用量选择的依据，分析辅料用量是否在常规用量范围内，是否适合所用给药途径常规用量范围内，是否适合所用给药途径 结合辅料在处方中的作用分析辅料的哪些性质会影响制结合辅料在处方中的作用分析辅料的哪些性质会影响制剂特性剂特性 10 溶解性溶解性 水中极易溶解水中极易溶解 稳定性稳定性 固态固态 遇光易变色，高湿、光照、氧化等条件下不稳定遇光易变色，高湿、光照、氧化等条件下不稳定 药物水溶液药物水溶液 稳定性稳定性&pH&pH相关，随相关，随pHpH下降降解增加下降降解增加 列出列出FDA
8、FDA公布的耐信处方公布的耐信处方 依地酸二钠依地酸二钠1.5mg1.5mg，0.075%w/v0.075%w/v 进行了进行了原辅料相容性试验原辅料相容性试验 20mg 20mg及及40mg40mg规格中间体溶液规格中间体溶液2525/8h/8h，考察：性状、，考察：性状、pHpH、有关物质、有关物质不足不足产品开发目标缺失产品开发目标缺失不足不足埃索美拉唑钠的吸湿性？埃索美拉唑钠的吸湿性？不足不足埃索美拉唑钠溶液稳定性埃索美拉唑钠溶液稳定性温度？温度？案例点评案例点评（P4P4）11 产品开发目标产品开发目标 或或 目标产品质量概况目标产品质量概况(QualityTargetProduct
9、Profile,QTTPQTTP )QTPPQTPP是关于药品质量特性的预先确定的一系列目标，是关于药品质量特性的预先确定的一系列目标，基于基于对原研产品的分析认识，对原研产品的分析认识，预期的临床用途，给药途径，剂型，给药系统；预期的临床用途，给药途径，剂型，给药系统；剂量规格；剂量规格；容器密闭系统；容器密闭系统；影响药代动力学和质量的关键属性（如：释放度）；影响药代动力学和质量的关键属性（如：释放度）；适合于拟定上市产品的药品质量标准（如：有关物质，适合于拟定上市产品的药品质量标准（如：有关物质，含量和稳定性）；含量和稳定性）；ICH Q8 ICH Q8 保证：质量等同保证：质量等同 +
10、生物等效生物等效 保证：药品质量、安全性和有效性保证：药品质量、安全性和有效性技术要求技术要求1212产品属性产品属性耐信耐信目标目标剂型剂型注射用无菌粉末（冻干）注射用无菌粉末（冻干）相同相同性状性状白色白色/类白色冻干块状物或粉末类白色冻干块状物或粉末相同相同规格规格20mg20mg、40mg40mg相同相同给药方式给药方式静脉注射或静脉滴注静脉注射或静脉滴注相同相同处方处方组成组成依地酸二钠依地酸二钠1.5mg1.5mg，NaOHNaOH适量适量辅料种类用量同原研辅料种类用量同原研pHpH复溶后复溶后pHpH 9-119-11质量质量/稳定性符合要求，稳定性符合要求，且考虑复溶溶液的刺激
11、性且考虑复溶溶液的刺激性有关物质有关物质已知杂质已知杂质A、B、C、D、F，未知单一杂质，杂质总量未知单一杂质，杂质总量同原研，杂质总量同原研，杂质总量2.0%2.0%水分水分2.0%-2.3%（两批）（两批）稳定性稳定性无菌无菌符合要求符合要求符合要求符合要求细菌内毒素细菌内毒素符合要求符合要求符合要求符合要求含量测定含量测定95.0%-110.0%95.0%-110.0%95.0%-110.0%95.0%-110.0%稳定性稳定性有效期有效期避光，密闭，避光，密闭，2525以下以下保存保存30302/RH65%2/RH65%5%5%条件条件下放置，下放置，个个月月包装材料包装材料无色西林瓶
12、无色西林瓶溴化丁基橡胶塞溴化丁基橡胶塞中硼硅玻璃管制注射剂瓶中硼硅玻璃管制注射剂瓶溴化丁基橡胶塞溴化丁基橡胶塞1313 产品开发目标产品开发目标 或或 目标产品质量概况目标产品质量概况(QTTP QTTP)QTPPQTPP 基于对原研产品的分析认识，基于对原研产品的分析认识，保证药品质量、安全保证药品质量、安全性和有效性性和有效性 药品质量（药品质量（有关物质，含量和稳定性等有关物质，含量和稳定性等）等同）等同技术要求技术要求 布洛芬注射液布洛芬注射液布洛芬布洛芬/精氨酸摩尔比精氨酸摩尔比 原研原研1:0.921:0.92，输液稀释，输液稀释精氨酸的精氨酸的作用作用 助溶助溶精氨酸的精氨酸的用
13、量用量 同原研同原研 +NaOH+NaOH 调整，保证稀释配伍稳定性调整，保证稀释配伍稳定性 143.2.P.2.1.1 3.2.P.2.1.1 原料药原料药与生产及制剂性能相关的关键理化特性与生产及制剂性能相关的关键理化特性 溶解性与溶解性与pKapKa 溶解度溶解度 溶解温度及溶解速度溶解温度及溶解速度 稳定性稳定性固态固态 温度、光照温度、光照水溶液水溶液 温度、光照、不同温度、光照、不同pHpH 埃索美拉唑钠水溶液稳定性随温度降低？埃索美拉唑钠水溶液稳定性随温度降低？粒度粒度 PKPK 晶型晶型 稳定性？生物利用度？稳定性？生物利用度？吸湿性吸湿性 技术要求技术要求15原料药属性原料药
14、属性 药品质量属性药品质量属性/生产生产工艺工艺 质量质量风险评估风险评估溶解度溶解度 澄明度澄明度 溶解度溶解度-pHpH相关？相关？晶型晶型有关物质有关物质溶解度溶解度 不同晶型的有关物质水平？不同晶型的有关物质水平？不同晶型的溶解度？不同晶型的溶解度？粒度粒度 释放度释放度 含量均匀度含量均匀度 粒度对混悬型注射剂等药物释放的影响粒度对混悬型注射剂等药物释放的影响 粒度对含量粒度对含量均匀度（均匀度（如特殊注射剂如特殊注射剂）的影响的影响稳定性稳定性含量含量有关物质有关物质 固态固态/液态下的稳定性液态下的稳定性 原辅料相容性原辅料相容性 分析可能影响药品质量属性和生产工艺的原料药属性分
15、析可能影响药品质量属性和生产工艺的原料药属性技术要求技术要求16163.2.P.2.1.1 3.2.P.2.1.1 原料药原料药供注射用原料药的质量要求供注射用原料药的质量要求 非创新性药物非创新性药物 购买已批准上市的注射用原料药，提供合法来源及质量购买已批准上市的注射用原料药，提供合法来源及质量控制的详细资料控制的详细资料 采用新研制的原料药申报注射剂采用新研制的原料药申报注射剂 与制剂同时申报与制剂同时申报 按照注射用原料药的要求提供规范完整的申报资料按照注射用原料药的要求提供规范完整的申报资料 原料药经技术审评符合要求是其注射制剂批准临床（免原料药经技术审评符合要求是其注射制剂批准临床
16、（免临床制剂批准生产）的必要条件。临床制剂批准生产）的必要条件。技术要求技术要求1717173.2.P.2.1.1 3.2.P.2.1.1 原料药原料药供注射用原料药的质量要求供注射用原料药的质量要求 非创新性药物非创新性药物 购买采用已批准上市的非注射途径原料药，如已有注射购买采用已批准上市的非注射途径原料药，如已有注射用原料药上市，应改用有合法来源的注射用原料药。用原料药上市，应改用有合法来源的注射用原料药。如注射用原料药尚无上市，需对原料药进行精制并制定如注射用原料药尚无上市，需对原料药进行精制并制定内控标准，使其达到注射用的质量要求。重点关注：内控标准，使其达到注射用的质量要求。重点关注：精制工艺选择依据，详细精制工艺及其验证资料精制工艺选择依据，详细精制工艺及其验证资料 精制前后的质量对比研究资料精制前后的质量对比研究资料 杂质研究杂质研究 化学药品杂质研究技术指导原则化学药品杂质研究技术指导原则 内控标准内控标准 重点是在原质量标准基础上加强对影响药重点是在原质量标准基础上加强对影响药品安全性指标的控制。品安全性指标的控制。必要时需进行相关的安全性研究验证质量标准控制是否必
