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1、乳腺癌分子分型与个体化治疗乳腺癌分子分型与个体化治疗背景背景l相同临床分期或病理类型的乳腺癌患者,采用同一方案治疗,其治疗的敏感性及患者预后存在明显的差异。l乳腺癌并非由单一基因导致。l仅按临床特征分类已不能从本质上认识乳腺癌，亦不能适应多种治疗手段的发展。l单一模式的癌症治疗、预防策略以及生存期规划将被个体化替代。分子分型的由来分子分型的由来l1999年，美国国立癌症研究所(NCI)年提出肿瘤分子分型，通过综合的分子分析技术使肿瘤的分类基础由形态学转向以分子特征为基础的新的肿瘤分类系统。l2000年，美国斯坦福大学的Perou等首次提出乳腺癌的分子分型，包括：管腔型、基底细胞样型、HER2过
2、表达型和正常乳腺样型。l2003年，Sorlie等人又将管腔型分为A型和B型/C型。l2011年，StGallen早期乳腺癌初始治疗国际专家共识将Ki-67等引入新分子分型，从而将乳腺癌分为luminal A型、luminal B型、HER-2过表达型，基底样型（三阴性）。在临床上广泛应用。乳腺癌分子分型与免疫组化乳腺癌分子分型与免疫组化lGEP技术进行分子分型，但费用高，不易应用。l以简单实用的IHC代替。l第12届St.Gallen专家组达成共识：采用4种标记IHC（ER、PR、HER2和Ki-67）进行乳腺癌近似分子分型，特称为“临床病理分类”。存在问题存在问题l几乎所有过去的临床试验均
3、不是根据分子分型设计的，所有结果均来自于回顾性的亚组分析。lIHC虽有诸多优点，如简单实用、敏感性与特异性高，但其最大问题是因检测的准确性受诸多因素影响致实验差异性大。l目前尚缺乏统一的Ki-67检测和评估的方案。临床根据危险度评估预后并选择临床根据危险度评估预后并选择方案方案l临床上综合运用多项临床病理学参数对乳腺癌患者进行分类，包括年龄、腋窝淋巴结状态、肿瘤大小、组织学分类分级、浸润程度、激素受体情况及人表皮生长因子受体2(HER2)状态等。l目前国际上流行的多种乳腺癌危险性分类评估方案，如St.Gallen标准，美国国立卫生研究所(NIH)公示标准、诺丁汉(Nottingham)预后指数
4、和辅助在线(Adjuvant Online)等均综合运用了各种参数。术后复发风险评估术后复发风险评估（ST GallenST Gallen诊疗规范诊疗规范/CBCS/CBCS指南）指南）低危险度低危险度l淋巴结阴性并具备所有以下特征lpT2cml病理分级为1级l未侵犯肿瘤周边血管l无HER2/neu基因过表达或扩增l年龄35岁 中危险度中危险度:l淋巴结阴性并至少具备以下特征中的一项lpT2cml病理分级为23级l有肿瘤周边血管侵犯lHER2/neu基因过表达或扩增l年龄35岁l淋巴结阳性（1-3个淋巴结受累）和无HER2/neu基因过表达或扩增 高危险度高危险度:l淋巴结阳性（1-3个淋巴结
5、受累）和HER2/neu基因过表达或扩增l淋巴结阳性（4个或4个以上淋巴结受累）诺丁汉预后指数诺丁汉预后指数(NPI)(NPI)最好的病理学预后评估方法。l肿瘤大小(cm)l淋巴结分期(1期无淋巴结转移，2期1-3个淋巴结转移，3期4个淋巴结转移)l组织学分级（1-3级）NPI=大小(cm)0.2淋巴结分期(1-3)分级(1-3)NPI5.4的乳腺癌15年生存率分别为80%、42%和13%，对乳腺癌的预后具有良好的预测作用。1970s1980s1990s2000sl非蒽环类的联合化疗 CMFl蒽环类联合化疗 AC,FAC,A/E CMF,FEC,CEFl紫杉类(Paclitaxel/Docet
6、axel)序贯:A P C or AC P(T)联合:TC,TACl 靶向药物与化疗策略结合 AC PH(TH)TCH乳腺癌化疗药物的进展乳腺癌化疗药物的进展辅助化疗在过去辅助化疗在过去4040年对患者总生年对患者总生存的改善情况存的改善情况化疗持续地改善了早期乳腺癌的预后化疗持续地改善了早期乳腺癌的预后,在早期乳腺癌的治疗中扮演了非常重要的角色在早期乳腺癌的治疗中扮演了非常重要的角色CMFCMF方案方案无化疗无化疗19701970蒽环类方案蒽环类方案19801980紫杉类方案紫杉类方案2000200020062006化疗化疗+曲妥珠单抗曲妥珠单抗6%6%获益获益5.1%5.1%获益获益4.3
7、%4.3%获益获益4.2%4.2%获益获益Luminal A 型型ER ER 和和/或或 PR+PR+，Her-2 Her-2，Ki-67Ki-67（14%14%）l乳腺癌最常见的分子亚型，预后最好。l内分泌治疗效果最佳，对化疗反应较弱。l常采用内分泌治疗（化疗）。l绝经前常选择三苯氧胺，去势药物诺雷德，绝经后常选择芳香化酶抑制剂如阿那曲唑、来曲唑等。两个问题两个问题lLuminal A 型乳腺癌单用内分泌治疗就能取得良好效果，但即使早期，仍有一部分患者早期就出现复发转移。lLuminal A 型乳腺癌应用内分泌治疗基础上加用化疗能取得更好效果，但其中相当一部分存在过度治疗。LuminalAL
8、uminalA型化疗型化疗大多数专家可以接受的增加化疗的相对适应症：l（1）组织学分级3级l（2）4枚淋巴结转移（少数专家认为只要1枚淋巴结转移）l（3）高21-基因RS评分（即25分），如果可用；l（4）70-基因高风险状态，如果可用；p专家组在年轻（35岁）本身是否是一个化疗指征上，反对与认同的几乎一样多。pCMF、AC、TCLuminalALuminalA型新辅助化疗型新辅助化疗lLuminal A型对新辅助化疗与其他亚型的乳腺癌患者相比，疗效较差。LuminalBLuminalB型（型（HER2 HER2 阴性）阴性）ER ER 和和/或或 PR+PR+，Her-2-Her-2-，Ki
9、-67Ki-67（14%14%）l内分泌治疗仍有效，大部分需化疗。l淋巴结阳性或淋巴结阴性但原发肿瘤大于1cm，应进行辅助内分泌治疗、化疗。l淋巴结阴性、原发肿瘤为0.6-1cm、组织学分级为2级或3级、有不良预后因素的患者，应进行辅助内分泌治疗化疗。l原发肿瘤小于0.5cm或原发肿瘤为0.6-lcm，其组织学分级l级并且无不良预后因素的患者，淋巴结阴性，不需要进行辅助治疗，如果腋窝淋巴结转移灶0.2cm，则只需单纯辅助内分泌治疗。l化疗方案一般应包含蒽环类。l部分专家认为应包括紫杉类方案。LuminalBLuminalB型（型（HER2 HER2 阳性）阳性）ER ER 和和/或或 PR+P
10、R+，Her-2+Her-2+，Ki-67Ki-67任何情况任何情况l内分泌治疗有效，由于HER2表达阳性或Ki-67高表达，对他莫昔芬的反应性较LuminalA型差，但选用指第三代芳香化酶抑制剂，常见的来曲唑等，治疗效果仍较好。l常采用化疗+内分泌治疗+靶向治疗。l化疗方案应包括紫杉类，大多数专家认为应包括蒽环类HER2阳性（非阳性（非luminal型）型）ER ER 和和/或或 PR-PR-，Her-2+Her-2+，Ki-67Ki-67任何情况任何情况lHER-2阳性患者拥有最差的5年无病生存和总生存率，多数为晚期病例，容易出现腋窝淋巴结转移。l化疗+抗-HER2治疗。lHER-2过表达
11、型患者对紫杉醇类化疗药物敏感，能更多的从蒽环类药物获益，化疗与生物靶向药物联合应用治疗较为普遍。lHER2阳性乳腺癌患者，抗HER2治疗的起点被确定为pT1b或更大肿瘤或淋巴结阳性。l依维莫司可增加HER-2过表达型癌细胞对曲妥珠单抗的敏感性。三阴性乳腺癌三阴性乳腺癌ER ER 和和/或或 PR-PR-，Her-2-Her-2-，Ki-67Ki-67任何情况任何情况l本型乳腺癌5年存活率不到15%，多见于绝经前年轻患者，肿瘤侵袭性强，易发生局部复发和远处转移。预后与肿瘤大小和腋窝淋巴结状态关系不大，术后1-3年是复发高峰，5年内是死亡高峰，5年后复发转移风险与其他压型乳腺癌无明显差别。三阴性乳
12、腺癌三阴性乳腺癌对内分泌治疗和靶向治疗无效，治疗上依靠化疗为主。强烈支持蒽环类联合紫杉类方案，但认为并不特别需要含铂类和抗血管生成药物的方案。环磷酰胺也被公认有效，可考虑剂量密集型化疗。存在的问题存在的问题l目前临床上免疫组化检测没有统一的检测和评估规范。如何选择Ki-67的截断值，目前Ki-67增殖指数14，也有人认为截断值为20或25，虽然通过免疫组化方法可进行Ki-67的检测，但在国际上Ki-67 检测方法及结果判断标准目前仍未形成统一共识。l免疫组化法尚不能完全取代基因芯片技术对乳腺癌进行分子分型。l既往的临床研究大多不是根据分子设计的，相关的研究需要进一步探索。l目前临床根据术后复发风险因素同时结合分子分型来选择乳腺癌的治疗及治疗方案。
