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1、 抗真菌药物的抗真菌药物的PK/PD研究与临床应用研究与临床应用病原微生物病原微生物人人 体体 RESISTANCEPHARMACODYNAMICSINFECTIONIMMUNITYADRPHARMACOKINETICS抗微生物药物抗微生物药物 抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物-人体人体-致病菌是确定抗菌药物给药方案的三要素，药代动力学致病菌是确定抗菌药物给药方案的三要素，药代动力学(PK)与药效动力学（与药效动力学（PD）是决定）是决定三要素相互关系的重要依据。三要素相互关
2、系的重要依据。过去对过去对PK与与PD多是分割看待，近年来国外关于多是分割看待，近年来国外关于PK/PD研究工作已得到许多学者的关注，研究工作已得到许多学者的关注，抗菌药物抗菌药物PKPD理论成为临床优化给药方案的重要依据。理论成为临床优化给药方案的重要依据。一、抗菌药物的药代动力学一、抗菌药物的药代动力学 (pharmacokinetics,PK)二、抗菌药物的药效动力学二、抗菌药物的药效动力学 (pharmacodynamics,PD)三、抗菌药物三、抗菌药物PK/PD研究基本理论研究基本理论四、四、抗真菌药物的抗真菌药物的PK/PD研究研究内容简介内容简介一、抗菌药物的药代动力学一、抗菌
3、药物的药代动力学1.吸收：吸收：吸收半衰期吸收半衰期(T1/2)、生物利用度、生物利用度(F)、达峰时间达峰时间(Tmax)、血药峰浓度血药峰浓度(Cmax)等。等。2.分布：分布：表观分布容积表观分布容积(Vd)、血浆蛋白结合率。、血浆蛋白结合率。3.代谢：代谢：肝微粒体细胞色素肝微粒体细胞色素P-450酶系统是药物生物转化的主要酶系。酶系统是药物生物转化的主要酶系。4.排泄：排泄：大部分抗菌药物经肾排泄，部分经肝胆系统排出大部分抗菌药物经肾排泄，部分经肝胆系统排出 主要参数为：血浆消除半衰期主要参数为：血浆消除半衰期(T1/2)消除速率常数消除速率常数(Ke)药物清除率药物清除率(CL)0
4、.00.51.01.52.02.53.03.54.0010203040时间(h)血药浓度(mgL-1)对照组试验组 24名受试者应用甲磺酸加替沙星名受试者应用甲磺酸加替沙星400mg后血药浓度后血药浓度-时间曲线时间曲线 二、抗菌药物的药效动力学参数二、抗菌药物的药效动力学参数 1、MIC、MBC 通常以通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90来表示；来表示；MBC与与MIC值较接近时提示该药可能为值较接近时提示该药可能为杀菌剂。杀菌剂。2.2.累积抑菌百分率累积抑菌百分率 以以MIC试验中的药物浓度为横坐标，累试验中的药物浓度为横坐标，累积抑菌百分率为纵坐标描记的量效曲线，积抑菌
5、百分率为纵坐标描记的量效曲线，可用于比较不同抗菌药物效价强度可用于比较不同抗菌药物效价强度。图图 浓度浓度-累积抑菌率曲线累积抑菌率曲线0102030405060708090100-101234567抗菌药物浓度（抗菌药物浓度（logC）累积抑菌率累积抑菌率（%）3、杀菌曲线（、杀菌曲线（KCs）抗菌药物药效动力学曲线。可比较不同抗菌药抗菌药物药效动力学曲线。可比较不同抗菌药物的杀菌速度和持续时间。物的杀菌速度和持续时间。4、联合药敏指数（、联合药敏指数（FIC）（Fractional inhibitory concentration index）FIC指数指数=MICA药联用药联用/MICA
6、药单用药单用+MICB药联用药联用/MICB药单用药单用FIC0.5-1 相加效应相加效应FIC1-2 无关效应无关效应FIC2 拮抗效应拮抗效应左氧沙星与头孢硫脒联用对粪肠球菌（左氧沙星与头孢硫脒联用对粪肠球菌（n=30n=30）浓度浓度-累积抑菌率曲线累积抑菌率曲线注：左氧沙星单用，左氧沙星联用，头孢硫脒单用，头孢硫脒联用注：左氧沙星单用，左氧沙星联用，头孢硫脒单用，头孢硫脒联用 抗生素后效应（postantibiotic effects，PAE）系指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应，是抗菌药物对其作用靶细菌特有的效应。5.抗生素后效应（抗生素后效应（P
7、AE）TcfuPAE对照组对照组实实验组验组Fig PAE表示清除抗菌药物后，实验组与对照组恢复表示清除抗菌药物后，实验组与对照组恢复对数生长期时相当于细菌数目增加对数生长期时相当于细菌数目增加1 lg的时间的时间 PAE更新了传统的认为抗菌药物血药浓度更新了传统的认为抗菌药物血药浓度必须高于必须高于MIC水平的给药模式水平的给药模式替卡西林、亚胺培南、环丙沙星对金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌的替卡西林、亚胺培南、环丙沙星对金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌的PAE6、抗生素后促白细胞效应（、抗生素后促白细胞效应（PLAE）指细菌与抗菌药物短暂接触后，产生非致死性损伤，由于细菌形态改变，可增加吞噬细胞
8、的识别、趋化和吞噬作用，从而产生抗菌药物与吞噬细胞协同杀菌效应，使细菌恢复再生长时间延长。PLAE是抗生素体内PAE时间较长的主要机制。Craig WA.Eur J Clin Microbils Infect Dis,1993;12(Suppl 1):6-8 服药后时间MICMPC血清或组织中药物浓度MSW7 MPC-防细菌变异浓度防细菌变异浓度（mutant prevention concentration，MPC）抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于MPC，不仅可以治疗成功，而且不不仅可以治疗成功，而且不会出现耐药突变；药物浓度低于会出现耐药突变；药物浓度低
9、于MIC，自然不能达到预期的治疗成功，但也不自然不能达到预期的治疗成功，但也不会选择耐药菌株。但药物浓度如果在突变选择窗内，即使临床治疗成功，也将会选择耐药菌株。但药物浓度如果在突变选择窗内，即使临床治疗成功，也将可能出现耐药突变。可能出现耐药突变。三、抗菌药物三、抗菌药物PK/PD研究基本理论研究基本理论抗菌药物治疗传统上以体外药效学数据抗菌药物治疗传统上以体外药效学数据MIC、MBC、FIC、KCs、PAE等为指导。等为指导。然而上述参数虽能在一定程度上反映抗然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌活性，但由于其测定方法是将菌药物的抗菌活性，但由于其测定方法是将细菌置于固定的抗菌药物
10、浓度中测得的，而细菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的，而体内抗菌药物浓度实际上是连续变化的，因体内抗菌药物浓度实际上是连续变化的，因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程。此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程。抗菌药物抗菌药物PK/PD研究将药代动力学与药研究将药代动力学与药效动力学参数合二为一效动力学参数合二为一。抗菌药物药代动力学与药效学相关性模式抗菌药物药代动力学与药效学相关性模式图图图图1.加替沙星杀菌曲线加替沙星杀菌曲线 图图2.阿米卡星杀菌曲线阿米卡星杀菌曲线 图图3.哌拉哌拉西林杀菌曲线杀菌曲线 PK-PD相关性体外杀菌曲线研究相关性体外杀菌曲线研究注：从三种药物不同浓度对注：从三种药物不同
11、浓度对E.coli ATCC25922的杀菌曲线结果可见，加替沙星和阿米的杀菌曲线结果可见，加替沙星和阿米卡星的杀菌曲线显示了明显的浓度依赖性，而哌拉西林则显示了非浓度依赖性，其杀卡星的杀菌曲线显示了明显的浓度依赖性，而哌拉西林则显示了非浓度依赖性，其杀菌活性的饱和状态产生于菌活性的饱和状态产生于4MIC处处.1.浓度依赖性药物氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B等。等。其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。可以通过提高关系不密切。可以通过提高Cmax来提高临床疗效，但来提高临床
12、疗效，但Cmax不能超过最低毒性剂量，对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类不能超过最低毒性剂量，对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类药物尤应注意。药物尤应注意。用于评价浓度性药物杀菌作用的参数主要有：用于评价浓度性药物杀菌作用的参数主要有：SBAFBAAUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC等等 SBA（血清杀菌效价血清杀菌效价）或或FBA（体液杀菌效价）（体液杀菌效价）指给药后可以杀灭指给药后可以杀灭99.9%细菌的最大血清或体液细菌的最大血清或体液稀释倍数，它与血药浓度成正比，与稀释倍数，它与血药浓度成正比，与MBC成反比，是成反比，是反映反映PK/PD的综合参数。的综合参数。研究表明研究表明,
13、对于细菌性心内膜炎、菌血症、中性粒对于细菌性心内膜炎、菌血症、中性粒细胞减少伴发热等严重感染，峰值细胞减少伴发热等严重感染，峰值SBA应大于应大于8，临床，临床治疗方有效。治疗方有效。FBA可反映给药后脑脊液、胸腹水、胆汁、胰液、可反映给药后脑脊液、胸腹水、胆汁、胰液、尿液等体液杀菌效价，为控制局部感染设计给药方案尿液等体液杀菌效价，为控制局部感染设计给药方案的参考依据。的参考依据。1、王睿主编，临床抗菌治疗手册、王睿主编，临床抗菌治疗手册.第一版第一版.人民军医出版社，人民军医出版社，1994；79-82 2、Lorian V.Antibiotics in Laboratory Medici
14、ne.4th edit,Williams&Wilkins AUIC指给药指给药24h内的内的AUC与与MIC比值比值氟喹诺酮类或氨基糖苷类药物对氟喹诺酮类或氨基糖苷类药物对G-杆菌的杆菌的AUIC应至应至少少125 SIT-1 h，对对G+球菌分为球菌分为30 SIT-1h。(SIT：serum inhibitory titre)Cmax/MIC氨基糖苷类和氟喹诺酮类药物氨基糖苷类和氟喹诺酮类药物Cmax/MIC至至8-10之间，之间，临床才能达到较高有效率。临床才能达到较高有效率。Schentag JJ.J Chemother 1999 Dec;11(6):426-39Lister PD.e
15、t al.J Antimicrob Chemother 1999 Jan;43(1):79-862.时间依赖性药物 -内酰胺类、林可霉素类、磺胺类等。内酰胺类、林可霉素类、磺胺类等。抗菌作用与同细菌接触时间密切相关，而抗菌作用与同细菌接触时间密切相关，而与峰浓度关系较小，主要评价参数为与峰浓度关系较小，主要评价参数为:TMIC AUCMIC 时间依赖性药物时间依赖性药物TMIC大于给药间隔时间大于给药间隔时间的的50%，临床疗效较好。，临床疗效较好。3.时间依赖性且抗菌活性持续时间较长的抗菌药物 阿齐霉素等部分大环内酯类阿齐霉素等部分大环内酯类、链阳菌素类、链阳菌素类、碳青霉烯类、糖肽类、唑类
16、抗真菌药等。碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药等。主要评价指标：主要评价指标：AUC/MIC，TMIC T1/2 PAE 如氟康唑，如氟康唑，AUC0-/MIC=20可获得较好疗效。可获得较好疗效。Craig WA.Beijing international symposium on antibiotics(post congress of the 7th WPPCCID,2000.)给药方案设计给药方案设计 为保证药物在体内能最大地发挥药效，杀为保证药物在体内能最大地发挥药效，杀灭感染灶病原菌，应根据灭感染灶病原菌，应根据药代动力学和药效学药代动力学和药效学相结合相结合的原则给药。的原则给药。青霉素类、头孢菌素类和其他青霉素类、头孢菌素类和其他内酰胺类、内酰胺类、红霉素、克林霉素等消除半衰期短者，应一日红霉素、克林霉素等消除半衰期短者，应一日多次给药。多次给药。氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日给药一次氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日给药一次(重症感染者例外重症感染者例外)。抗菌药物临床应用指导原则抗菌药物临床应用指导原则 四四.抗真菌药物的抗真菌药物的PK/PD研究研究 多烯类抗生素类多烯
