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1、最新宫颈癌免疫治疗年终盘点：二线治疗篇2023背景宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，发病率在我国女性恶性肿瘤中居第二位，位于乳腺癌之后。我国宫颈癌患者中位发病年龄是51岁，但主要好发于2个年龄段，以40-50岁为最多，60-70岁又有一高峰出现，20岁以前少见。然而，值得关注的是近年来宫颈癌的平均发病年龄在逐渐降低，有年轻化趋势1o既往研究表明免疫治疗可以提高二线或更后线复发难治性宫颈癌的ORRz改善预后。二线或更后线复发的治疗临床上无标准治疗方案，缺少有效药物。因此，积极探索二线治疗方案，对于进一步提升复发难治性宫颈癌预后具有极大意义2o现就2023年度宫颈癌领域二线治疗进展进行盘点，以期能为
2、临床实践带来新的思考。217研究：卡瑞利珠单抗联合法米替尼针对复发难治性宫颈癌二线治疗提高生存获益217研究是一项随机、开放标签的2期研究,共纳入360例粕类化疗后进展/复发、既往全身治疗不超过2线、ECOGPS0-1的鳞状细胞癌、腺癌或腺鳞状细胞癌。在随机分组时，共194例入组，分别有105例、54例、35例接受卡瑞利珠单抗（200mgIVQ3W）+法米替尼（20mgPoQD）、卡瑞利珠单抗单药、研究者选择的化疗，以评估三个队列在复发或转移性宫颈癌中的疗效。其中，卡瑞利珠单抗最多用药2年，化疗组由于研究设计的变更停止部分原计划人群的招募。研究主要终点为客观缓解率（ORR1BICR评估，仅在联
3、合队列及单药队列中评估），次要终点为无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、ORR（研究者评估）、疾病控制率（DCR）及缓解持续时间（DOR）等。结果显示，联合组ORR高达41%（BICR评估），联合组、单药组、化疗组的DCR分别为74.3%、53.7%和42.9%;DOR分别为13.8个月、13.1个月、6.9个月,6个月DoR率分别为83.7%、88.9%、75.0%。联合组也实现了显著更优的PFS与OS,联合组、单药组、化疗组的中位PFS分别为8.1个月、4.1个月、2.9个月，联合组与单药组间存在显著差异（HR0.5,P=0.0003）;三组的中位OS分别为20.0个月、NR、15.
4、8个月，6个月OS率分别为90.5%、86.5%、75.4%o卡瑞利珠单抗联合法米替尼，无论是ORR还是PFS,均实现了历史性的突破，显著提高了抗肿瘤活性，有望成为二线治疗的新疗法3。图1217研究中，不同治疗组的肿瘤缓解情况PFS（研究看评估）利蓬仁猛理附R0利0死图2217研究中,不同治疗组的PFSCLAP研究：既往系统治疗失败复发难治性宫颈癌应用卡瑞利珠单抗ORR可达55.6%CLAP研究纳入45例既往至少接受过一线系统治疗进展的持续性、复发或转移性宫颈癌患者，给予卡瑞利珠单抗（200mgIVQ2W）和阿帕替尼（250mgIVQD）联合治疗,4周为一个治疗周期。对于治疗满24个月、研究者
5、评估治疗药物可继续获益的患者，将提供1年的延长治疗。主要终点为研究者基于RECISTv1.1标准评估的ORR,次要终点为DCR、DoRxPFSxOS和安全性。中位随访时间为11.9个月，确认的ORR为55.6%,中位DoR为16.6个月。总人群mPFS为8.9个月，12个月PFS率为40.7%。mOS为15.9个月，24个月OS率为46.4%o截止此次数据分析，中位治疗时间为6个月，9例（20.0%）患者完成了2年治疗（8例进入到延长治疗1年期阶段，其中5例已完成，3例因PD停止治疗）。7例患者疾病进展后接受相同或不同免疫检查点抑制剂（ICIS）再治疗，均表现出初始应答（1例CRz6例PR）,
6、确认应答为6例疾病稳定（SD）,1例疾病进展（PD）。CLAP研究是卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼首次用于晚期宫颈癌患者的研究，创新性采用去化疗方案，研究成果获得国际同道认可，今年ASCO报道了更新的长期生存结局和ICIs再治疗较好的总生存获益，且安全性可控4O患者(n=45)确认的ORR,%(95%CI)55.6(40.0,70.4)确认的DCR,%(95CI)82.2(67.9.92.0)最佳总体应答,!（%）CR2(4.4)PR23(51.1)SD12(26.7)PD4(8.9)无法评估4(8.9)中位DoR(95%CI),月16.6(1.9,41.8)表1CLAP研究中，患者的应答情况Adv
7、anTIG-202研究：治疗复发难治性宫颈癌，替雷利珠单抗+Ociperlimab和替雷利珠单抗单药的ORR无差别AdVanTlG-202研究，纳入已接受1线化疗且无法进行治愈性治疗的复发难治性宫颈癌患者。在第一阶段，80例受试者被随机（1:1）分配接受替雷利珠单抗+OcipeHimab（免疫联合组）或替雷利珠单抗单药治疗（免疫单药组），直至疾病进展、出现不可耐受的毒性或受试者撤回知情同意书。在第二阶段,免疫联合组招募了98例额外的患者。主要终点为免疫联合组经IRC评估的ORR（RECISTv1.1）z次要终点为DoR、PFSxOS和安全性。免疫联合组纳入138例受试者并接受治疗（中位年龄53
8、.0岁），研究随访中位时间7.4个月。ORR为22.5%,有13例受试者CR,76.8%受试者持续缓解时间6个月。PD-L1+肿瘤（PD-Ll评分5%）受试者ORR为26.2%,CR为10例。相较于接受抗PD-1治疗患者的历史对照ORR15%QCiPerIimab+替雷利珠单抗改善了ORR（P0.05）。约67%的受试者经历了1次治疗相关不良事件（TRAE）。免疫单药组纳入40例受试者，ORR为32.5%5。本研究显示,替雷利珠单抗+Ociperlimab虽然较既往抗PD-1治疗历史数据有所提升，但联合组ORR却并未高于免疫单药组。展望免疫治疗已成为复发难治性宫颈癌重要的治疗手段，既往已取得充分的证据支持。今年更新的多项研究中均取得了亮眼的成绩，尤其是在卡瑞利珠单抗联合法米替尼的217研究中QRR与PFS均实现了历史性突破，分别为41%与8.1个月。在卡瑞利珠单抗联合靶向治疗阿帕替尼的CLAP研究中生存获益数据同样令人瞩目QRR达到了55.6%,mPFS为8.9个月，12个月PFS率为40.7%。AdVanTlG-202研究中，并未显示在替雷利珠单抗基础上，增加Ociperlimab会提高ORRo基于这些22线免疫治疗的探索，我们可以看到，并非每一个免疫治疗联合方式都能为复发转移性宫颈癌带来生存获益，需要进一步的临床研究数据来为其更广泛的应用提供循证支持。
