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1、阻塞性睡眠呼吸暂停发病的上气道扩张肌机制及对策2024摘要阻塞性睡眠暂停低通气综合征是一种常见的睡眠障碍，可引起全身多系统损害，已成为重大的公共卫生负担之一；探索不同病理生理机制亚型的个体化治疗迫在眉睫，其中上气道扩张肌功能障碍是主要发病机制之一。本文综述上气道肌肉功能障碍在阻塞性睡眠呼吸暂停发病机制中的作用及相关治疗方法研究进展，为进一步探索针对性治疗策略提供新思路。阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructivesleepapnea-hypopneasyndrome,OSAHS)患病率高1z是心脑血管疾病、代谢异常等多系统损伤的独立危险因素，近10余年来其与恶性肿瘤的发生发展相关也逐
2、渐受到关注，因此，已成为极大的公共卫生负担。目前，针对OSAHS的防治面临的挑战包括药物治疗缺乏、个体化治疗策略的制定等，阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructivesleepapnea,0SA)发病机制PALM模型的提出为应对这些挑战提供了崭新的思路，具体而言，P(Pcrit,临界闭合压)代表上气道解剖结构因素的异常，A为低觉醒阈值(Arousalthreshold),L为高环路增益(Loopgain代表呼吸调控不稳定性，M为上气道扩张肌功能障碍(dilatorMuscledysfunction)2o其中，上气道扩张肌功能障碍为重要环节之一。一、上气道扩张肌功能障碍参与OSA的发生发展上气道缺
3、乏骨性或软骨性结构，因此其开放程度取决于上气道扩张肌的收缩力和上气道负压之间的平衡。上气道扩张肌可分为张力性肌群和位相性肌群。张力性肌群的活性与呼吸周期关系较弱，如腭帆张肌，即在整个呼吸周期中均维持一定的张力，保持气道开放。位相性肌群在吸气时明显收缩，抵抗吸气时呼吸肌收缩导致的上气道负压，维持上气道开放，包括须舌肌、腭帆提肌等，其中须舌肌作为最主要的位相性肌，参与OSA发病2o上气道扩张肌参与呼吸、发音、吞咽等功能，由于其所处特殊位置和功能重要性，其神经调控机制非常复杂。以亥页舌肌为例，其在清醒静息状态下呼吸时主要的激活方式包括：来自脑干模式神经元的神经驱动、来自上气道压力感受器的反射输入、二
4、氧化碳或低氧引起的化学驱动等。在清醒状态下，各种驱动叠加导致吸气时须舌肌活动增加，避免上气道塌陷。进入睡眠状态后，上气道扩张肌还受到睡眠-觉醒系统的影响，产生睡眠依赖性变化。最初，研究者简单地认为，睡眠期延髓的呼吸中枢放电频率显著降低，觉醒刺激减少，上气道扩张肌张力下降，未涉及与睡眠时相的关系。而目前研究发现，通过持续气道正压通气（continuouspositiveairwaypressure,CPAP）将上气道阻力减少到最小时，须舌肌呈现显著的睡眠时相依赖性变化,即从慢波睡眠到N2期和快速眼动（REM）期活性逐渐减少。同时，随睡眠时间的推移，呼吸刺激（二氧化碳潴留、缺氧和胸腔内压变化）逐渐
5、增加，须舌肌活动逐渐增强3o相反，腭帆张肌的肌张力在睡眠开始后逐渐降低，但在各阶段仍相对稳定。因此，睡眠依赖性的上气道扩张肌5区动减少和上气道解剖受损相互作用导致了OSA的发生。肌肉的反应性是指在受到压力变化或化学刺激时,上气道扩张肌将神经驱动转化为肌肉活动性增加，进而扩张上气道的能力，相关机制尚未完全阐明。研究发现，在清醒状态下，健康人群的上气道扩张肌的肌电活动比吸气肌肌电早出现200ms,使位相性肌群的活动出现在咽腔负压前，有助于对抗咽腔负压所造成的气道塌陷。进入睡眠后上述机制减弱，导致肌肉协调性不佳进而引发OSAHS易患人群上气道塌陷。另一方面，肌间脂肪堆积、肌肉肥大及肌纤维类型改变可能
6、导致肌纤维功效低下，进而影响上气道扩张肌的反应性。我们团队的前期研究也印证了这一认识，即高脂饮食诱导的肥胖小鼠须舌肌肌纤维横截面积增加、肌间脂肪堆积增加、慢肌纤维比例降低等，导致上气道扩张肌的反应性降低，上气道塌陷性增加，引发OSA4二、基于上气道扩张肌功能障碍的治疗进展与思考舌下神经刺激：通过电刺激舌下神经使须舌肌收缩，保持上气道开放，现有策略包括有创的舌下神经刺激hypoglossalnervestimulation,HNS)和无创经皮电刺激(transcutaneouselectricalstimulationinobstructivesleepapnea,TESLA)两种方式。HNS通
7、过手术放置在内外肋间肌的压力感受器检测吸气时的胸腔压力，由植入皮下的神经刺激器产生电流，刺激舌下神经远端分支引起须舌肌收缩，减少上气道塌陷，研究表明术后1年可使呼吸暂停低通气指数(apnea-hypopneaindexAHI)降低约68%,且在治疗5年后仍有益处5Jo然而由于该方法的侵入性、高成本及潜在不良反应，其广泛应用受限。TESLA则通过粘贴在须下皮肤的电极放电产生电刺激，刺激上气道扩张肌收缩，保持气道开放，有研究显示该方法可使OSAHS患者AHI改善52.6%羟皮电刺激设备所产生电流的幅度和频率易于根据患者信息个性化编程，以达到维持上气道开放的同时减少电刺激，对患者睡眠的影响最小化。该
8、技术如能在设备、操作流程等方面得到进一步的优化和改进，更易实现临床推广。药物治疗：相关研究及新药研发近年来进展迅速，主要基于睡眠期间上气道扩张肌活性下降的神经调控机制，包括舌下神经核内源性5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)和去甲肾上腺素能及胆碱能神经机制。(1)针对同一机制的药物，一项小型随机双盲对照研究提示，联合应用选择性5-HT3受体拮抗剂昂丹司琼(ondansetron)和5-HT再摄取抑制剂氟西汀治疗28d,可使AHI平均下降40.5%,而单独使用无明显作用。三环类抗抑郁药普罗替林(protriptyline)是治疗OSAHS的首批试验药物之一，其通过抑制中
9、枢肾上腺素能神经元活动从而减少去甲肾上腺素的再摄取，增加肌肉兴奋性，不过疗效相关研究的结论并不一致。地西帕明(desipramine)是一种强效去甲肾上腺素转运蛋白抑制剂，研究显示其可增加亥页舌肌活性，减少上气道塌陷61(2)针对不同机制的药物联合治疗，阿托西汀(atomoxetine,Ato)-奥昔布宁(Oxybutynin,Oxy)的药物组合具有很好的应用前景，Ato阻止去甲肾上腺素重吸收，在非快速眼动(NREM)期增加亥页舌肌活性；而OXy可封闭舌下神经运动神经元上的乙酰胆碱受体，在REM期增加须舌肌活性;随机双盲交叉对照研究发现，二者联合可使AHI下降63%,亥页舌肌反应性增加3倍,而
10、单独使用任一药物无明显影响7o一项关于瑞波西汀与OXy联合治疗的研究也呈现类似疗效8o值得一提的是，已有研究利用新理论和新技术探索针对上气道扩张肌障碍的药物治疗，例如，由设计药物激活的设计受体(designerreceptorsexclusivelyactivatedbydesignerdrugs,DREADD)技术在OSAHS治疗中的应用，有研究通过腺相关病毒(adeno-associatedvirus,AAV)直接诱导小鼠舌下神经核中表达DREADD,再通过腹腔注射其配体(J60)可有效增加小鼠亥页舌肌兴奋性，改善咽腔直径,从而改善OSAHS90再如力等11型糖原贮积疯glycogenst
11、oragediseasetype11,GSD11)的治疗借鉴到OSAHS领域。GSDH是由于酸性-葡萄糖苗酶活性缺乏致糖原累积在所有肌肉细胞中的一种罕见常染色体隐性遗传病，对心肌、呼吸肌及四肢肌肉产生严重影响，约20%的患者合并OSAHS。有研究报道了1例酶替代疗法(enzymereplacementtherapy,ERT)治疗原发病的同时，有效治疗OSAHS(AHI25.7次/h至3次/h提示基于该酶的作用通路亦可能是改善OSAHS相关上气道扩张肌功能障碍的新靶点10,不过，相关机制和药物研发尚需进一步的深入探讨。口面肌功能治疗(OrOfaCialmyofunctionaltherapy,O
12、MT)通过咽部肌肉的等长和等张收缩锻炼，增加上气道扩张肌的张力、耐力及协调运动，以维持上气道开放。研究提示OMT治疗3个月可有效减小颈围并降低AHIo不过，目前OMT单独使用的研究较少,主要通过与CPAP或手术治疗相结合，可有效提高增加患者依从性，或减少术后复发口1o三、小结与展望OSAHS是一种异质性疾病，针对不同病理生理亚型的个体化治疗是未来的发展趋势。上气道扩张肌作为维持上气道开放的关键环节备受关注。目前，多导睡眠监测仅测量了须舌肌的肌电变化，缺乏对其反应性、收缩功能和肌纤维结构的无创评估。同时，缺乏亚型评估也影响了个体化治疗策略的制定。结合目前针对上气道扩张肌障碍的治疗方法仍较少且多数尚未成熟，未来应立足于上气道扩张肌收缩的睡眠期特征，神经调控以及肌肉反应性及功能变化的结构基础展开全方位多角度，为探索新的治疗策略和药物研发提供新思路。
